Zastosowanie tramadolu i buprenorfiny w praktyce lekarza internisty i lekarza rodzinnego

Pomimo gwałtownego rozwoju nauk medycznych, ból pozostaje jednym z najczęstszych powodów poszukiwania pomocy lekarza. Według definicji Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu (IASP) ból to „nieprzyjemne doświadczenie czuciowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek, lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia”^[1]. Skuteczne uśmierzanie bólu stanowi podstawowy element opieki medycznej – nie tylko poprawia komfort chorego, ale także zapobiega negatywnym następstwom nieleczonego bólu, jak przewlekaniu się dolegliwości, powikłaniom unieruchomienia, cierpieniu psychicznemu.

Wstęp

W praktyce lekarza rodzinnego, a także specjalisty leczenia chorób wewnętrznych, kluczowe jest właściwe dobranie analgetyków, w tym odpowiedzialne stosowanie opioidów. Zarówno tramadol, jak i buprenorfina należą do opioidowych leków przeciwbólowych, które mogą być stosowane w warunkach ambulatoryjnych. Tramadol zaliczany jest do tzw. słabych opioidów (II stopień drabiny analgetycznej), a buprenorfina – do silnych opioidów (III stopień). Obydwa leki odgrywają istotną rolę w leczeniu bólu o umiarkowanym i dużym nasileniu, zwłaszcza gdy leki nieopioidowe nie są wystarczająco skuteczne. Należy jednak pamiętać, że terapia opioidami wymaga przestrzegania aktualnych wytycznych klinicznych, oraz rozważenia bilansu korzyści i ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie. Międzynarodowe i krajowe towarzystwa naukowe (m.in. IASP, European Pain Federation – EFIC, European Society of Anaesthesiology and Intensive Care – ESAIC oraz Polskie Towarzystwo Badania Bólu – PTBB) podkreślają znaczenie właściwego stosowania opioidów. Zgodnie z europejskim konsensusem opioidy nie są ani „panaceum” na wszelki ból, ani „zakazanym” lekiem – powinny być używane u wybranych pacjentów, po wyczerpaniu skuteczności metod niefarmakologicznych i leków nieopioidowych, jako element kompleksowego, wielokierunkowego leczenia bólu – terapii multimodalnej. Celem niniejszego artykułu jest omówienie farmakologii tramadolu i buprenorfiny oraz praktycznych aspektów ich stosowania w codziennej praktyce lekarza POZ i internisty, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych.

Farmakokinetyka i farmakodynamika tramadolu i buprenorfiny

Tramadol jest syntetycznym opioidem o złożonym mechanizmie działania. Farmakodynamicznie to nieselektywny, słaby agonista receptorów opioidowych μ, δ i κ, ze szczególnym powinowactwem do receptora μ. Jednocześnie tramadol wykazuje mechanizm nieopioidowy: hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny w zstępujących szlakach hamujących ból. Dzięki temu ma podwójny mechanizm analgetyczny – zarówno opioidowy, jak i monoaminergiczny. Tramadol jest podawany w postaci racematu dwóch enancjomerów; aktywny metabolit powstający z udziałem odpowiada za większość działania opioidowego i wykazuje ponad 700-krotnie wyższe powinowactwo do receptora μ niż sam tramadol. Tylko około 10% dawki tramadolu działa bezpośrednio, a 90% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej i metabolitów. Średni okres półtrwania tramadolu wynosi około 6 godzin. U osób z upośledzoną aktywnością enzymatyczną (tzw. „poor metabolizers”) efekt przeciwbólowy może być słabszy ze względu na mniejszą produkcję aktywnego metabolitu, natomiast u ultraszybkich metabolizerów – nasilony^[2]. Tramadol osiąga biodostępność ok. 70-75% po podaniu doustnym. W przedziale dawek terapeutycznych działa w sposób liniowy (brak efektu pułapowego dla analgezji w zalecanych dawkach). Farmakodynamicznie istotną cechą tramadolu jest ograniczony potencjał depresji oddechowej – w dawkach do 400 mg na dobę zwykle nie powoduje znaczącego hamowania ośrodka oddechowego.

Buprenorfina jest półsyntetycznym opioidem, pochodną tebainy, o unikalnym profilu receptorowym. To częściowy agonista receptorów μ i agonista receptora nocyceptynowego (ORL-1) oraz antagonista receptorów κ i δ. W praktyce buprenorfina zachowuje się jak silny agonista μ, ale z efektem pułapowym – po przekroczeniu pewnej dawki dalszy wzrost efektu przeciwbólowego jest ograniczony (cecha charakterystyczna częściowych agonistów). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano jednak wyraźnego efektu pułapowego dla analgezji w typowych dawkach terapeutycznych, co oznacza, że buprenorfina działa przeciwbólowo podobnie do pełnych agonistów w zakresie dawek klinicznych. Natomiast dla depresji oddechowej buprenorfina wykazuje efekt pułapowy – ryzyko głębokiej depresji oddechowej jest mniejsze niż przy pełnych agonistach nawet przy zwiększaniu dawki. Buprenorfina odznacza się bardzo wysokim powinowactwem do receptora μ – przewyższającym morfinę – oraz wolną dysocjacją od receptorów, co tłumaczy jej długie działanie i fakt, że może wypierać inne opioidy z połączeń receptorowych. Mimo silnego wiązania z receptorem, działanie buprenorfiny jest odwracalne przez nalokson (choć w przypadku przedawkowania często wymagane są duże dawki naloksonu i dłuższa obserwacja, ze względu na długi czas działania buprenorfiny). Buprenorfina cechuje się dużą lipofilnością i jest metabolizowana głównie w wątrobie do aktywnych metabolitów. Metabolity te wydalane są głównie z żółcią, a tylko w niewielkim stopniu przez nerki. Okres półtrwania buprenorfiny podanej podjęzykowo wynosi około 20-25 godzin, co warunkuje długotrwały efekt przeciwbólowy. Po podaniu podjęzykowym lek wchłania się dobrze, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga dopiero po ok. 90 minutach . Z tego powodu nie jest odpowiednia do szybkiego uśmierzania bólu ostrego ani typowego bólu przebijającego lub napadowego. Farmakodynamicznie buprenorfina jest silnym analgetykiem, wykazuje też szereg korzystnych właściwości: mniejsze ryzyko depresji oddechowej, mniejszy wpływ sedujący u osób starszych oraz niższy potencjał uzależniający i wywoływania tolerancji w porównaniu z innymi opioidami. Buprenorfina antagonizuje receptory κ, co może zapobiegać części objawów dysforycznych i hamować rozwój hiperanalgezji opioidowej.

Podsumowując, z farmakologicznego punktu widzenia tramadol jest klasycznym słabym agonistą opioidowym o dodatkowym działaniu serotoninergiczno-noradrenergicznym, a buprenorfina – silnym analgetykiem opioidowym o częściowej aktywności agonisty, wykazującym unikalne właściwości (wysoki potencjał wiązania, efekt pułapowy dla depresji oddechowej, działanie na receptor nocyceptynowy i inne mechanizmy).

Formy preparatów

Tramadol dostępny jest w różnych postaciach, zarówno doustnych, jak i parenteralnych. W lecznictwie ambulatoryjnym najczęściej stosuje się doustne formy tramadolu: kapsułki lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zwykle w dawce 50 mg, krople doustne oraz tabletki o przedłużonym uwalnianiu (SR/ER) w dawkach 50, 100, 150 i 200 mg . Forma kropli pozwala na łatwe stopniowanie dawki (przydatna w miareczkowaniu, leczeniu bólu napadowego, a także u chorych z dysfagią). Standardowo tramadol podaje się co 4-6 godzin, w dawce 50-100 mg (maksymalnie 400 mg na dobę). Tabletki i kapsułki o przedłużonym uwalnianiu stosuje się najczęściej 2 razy na dobę (co 12 godzin), co zwiększa wygodę leczenia bólu przewlekłego. Tramadol występuje także w postaci iniekcji (ampułki 50 mg/ml i 100 mg/2 ml) do podania dożylnego lub domięśniowego – wykorzystywanej głównie w warunkach szpitalnych lub interwencyjnie, w leczeniu bólu ostrego. Na rynku dostępne są również preparaty złożone z tramadolu i leków nieopioidowych – np. tramadol i paracetamol 37,5/325 mg (tabletki) czy tramadol i deksketoprofen 75/25 mg. Wykorzystują one synergistyczne działanie obu składników, dając silniejszy efekt przeciwbólowy niż każdy lek osobno. Połączenie tramadolu z paracetamolem zapewnia szybki początek działania i wydłużenie działania analgetycznego, co bywa przydatne w bólu ostrym o nasileniu umiarkowanym. Z kolei skojarzenie tramadolu z NLPZ (np. deksketoprofenem) sprawdza się w bólach z komponentą zapalną (np. ból kostno stawowy). Dzięki formom o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz lekom złożonym, tramadol może być elastycznie dopasowany do potrzeb pacjenta – zarówno w bólu ostrym, jak i w przewlekłym.

Buprenorfina dostępna jest w postaci tabletek podjęzykowych (s.l.) oraz systemów transdermalnych (plastry). Tabletki podjęzykowe buprenorfiny występują w dawkach 0,2 mg i 0,4 mg. Wchłanianie przez śluzówkę jest szybkie, jednak początek efektu przeciwbólowego następuje po kilkudziesięciu minutach. Z tego względu, jak wspomniano, preparaty podjęzykowe buprenorfiny nie nadają się do bardzo szybko narastającego bólu ostrego lub typowego bólu przebijającego czy napadowego – ich rolą jest raczej kontrola bólu podstawowego. Standardowe dawkowanie buprenorfiny s.l. w terapii bólu przewlekłego to 0,2-0,4 mg co 6-8 godzin (dawkę dobierana indywidualnie). Maksymalna dawka dobowa zwykle nie przekracza 2-3 mg. Buprenorfina występuje również w ampułkach 0,3 mg do podania pozajelitowego – w warunkach szpitalnych stosowana doraźnie w bólu ostrym o dużym nasileniu. Systemy transdermalne z buprenorfiną zapewniają ciągłe dostarczanie leku przez 3-4 doby; dostępne są plastry w dawce 35, 52.5, 70 μg/h (zmieniane co 96 godzin) – stosowane w bólu przewlekłym silnym, głównie nowotworowym.

Zastosowanie kliniczne – ból ostry i przewlekły

W leczeniu bólu ostrego o umiarkowanym nasileniu (np. ból pourazowy, pooperacyjny o średnim natężeniu) tramadol stanowi cenną opcję terapeutyczną. Jego efekt przeciwbólowy rozpoczyna się dość szybko, typowo w ciągu 30-60 minut po podaniu doustnym i utrzymuje 4-6 godzin, co pozwala na stosowanie w krótkotrwałych dolegliwościach (jak np. bóle po drobnych zabiegach, urazach czy zaostrzeniach bólu pleców). W badaniach klinicznych wykazano skuteczność tramadolu zarówno w ostrym bólu pooperacyjnym i pourazowym, jak i w bólu przewlekłym – może być zastosowany sam lub w skojarzeniu z lekiem nieopioidowym (paracetamolem, NLPZ) dla wzmocnienia efektu. Ze względu na swój mechanizm (także wpływ na transmisję monoaminergiczną) tramadol działa również przeciwbólowo w bólach o komponentach neuropatycznych, co bywa przydatne, np. w ostrych epizodach rwy kulszowej. Jeżeli ból ostry jest silny (np. po dużym urazie, operacji ortopedycznej), zwykle konieczne jest zastosowanie silniejszych opioidów. Buprenorfina w bólu ostrym może być wykorzystana w lecznictwie zamkniętym. Natomiast w ambulatoryjnej opiece doraźnej bywa alternatywą – podanie 0,3 mg buprenorfiny działa przeciwbólowo do 6-8 godzin. Spośród omawianych leków tramadol jest częściej wykorzystywany w lecznictwie otwartym w bólu ostrym (umiarkowanym), natomiast buprenorfina – rzadziej, z uwagi na formę podania i profil farmakokinetyczny.

Ból przewlekły. Opioidy znajdują zastosowanie w terapii bólu przewlekłego zarówno o etiologii nienowotworowej, jak i nowotworowej. W bólu przewlekłym nienowotworowym (np. bóle dolnego odcinka kręgosłupa, bóle zwyrodnieniowe stawów, bóle neuropatyczne w przebiegu obwodowej polineuropatii cukrzycowej) aktualne wytyczne zalecają ostrożność w ordynowaniu opioidów. Zgodnie z rekomendacjami EFIC i innych towarzystw, leczenie powinno rozpoczynać się od metod niefarmakologicznych (rehabilitacja, fizykoterapia, psychoterapia) oraz leków nieopioidowych. Opioidy rozważamy dopiero, gdy inne sposoby są nieskuteczne lub przeciwwskazane i to w ściśle wybranych przypadkach – z jasno określonym celem terapeutycznym i pod ścisłym nadzorem. Tramadol bywa stosowany w przewlekłych zespołach bólowych o nasileniu umiarkowanym, zwłaszcza gdy komponenta bólu jest mieszana (nocyceptywno-neuropatyczna). Przykładowo, w przewlekłym bólu pleców z rzutami rwy kulszowej tramadol może przynieść ulgę dzięki jednoczesnemu działaniu na komponentę somatyczną i neuropatyczną^[4]. W badaniach wykazano, że tramadol zmniejsza natężenie bólu neuropatycznego, redukuje parestezje i allodynię. Dlatego niektóre wytyczne uwzględniają tramadol, jako lek drugiego rzutu w bólu neuropatycznym, szczególnie krótkotrwale. Jeśli jest stosowany, to zazwyczaj w możliwie najmniejszej dawce skutecznej i w połączeniu z leczeniem niefarmakologicznym oraz adiuwantami.

Buprenorfina w bólu przewlekłym nienowotworowym jest zalecana głównie u pacjentów z bólem silnym, nieustępującym po lekach nieopioidowych. Według polskich rekomendacji, buprenorfina (np. w postaci plastrów) może być stosowana w bólach przewlekłych o dużym nasileniu w przebiegu chorób zwyrodnieniowych stawów czy kręgosłupa, jeśli inne metody okazały się niewystarczająco skuteczne. Jej szczególne właściwości (mniejszy wpływ na funkcje poznawcze, niskie ryzyko depresji oddechowej, mniejsza skłonność do wywoływania tolerancji) sprawiają, że jest preferowana u osób w podeszłym wieku z przewlekłym bólem, u których inne silne opioidy mogłyby powodować zbyt duże ryzyko działań niepożądanych. Buprenorfina może także wykazywać pewną skuteczność w bólu neuropatycznym – wiąże się to z jej działaniem na receptory opioidowe oraz dodatkowe mechanizmy (antyhyperalgezja, blokada kanałów sodowych). Niemniej jednak, w bólu neuropatycznym nadal podstawą pozostają koanalgetyki (leki przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne takie jak pregabalina, gabapentyna, duloksetyna), a opioidy stanowią kolejny stopień leczenia.

W bólu nowotworowym rola tramadolu i buprenorfiny wpisuje się w tzw. drabinę analgetyczną WHO. Tramadol jest często wykorzystywany u chorych z bólem nowotworowym o umiarkowanym nasileniu (II stopień drabiny), zwłaszcza na początkowych etapach choroby. Jego skuteczność w tej grupie pacjentów jest dobrze udokumentowana, choć ograniczona i w bólach o zwiększającej się amplitudzie silnych konieczna staje się zmiana leku na silniejszy. Buprenorfina należy do opioidów silnych (III stopień drabiny) i jest stosowana u pacjentów z bólem silnym, przewlekłym – zarówno nowotworowym, jak i nienowotworowym opornym na słabsze leki. W leczeniu bólu nowotworowego buprenorfina (szczególnie w systemach transdermalnych) jest szeroko stosowana, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek lub źle tolerujących inne opioidy.

Warto podkreślić, że ze względu na długi czas działania buprenorfina podjęzykowa może być używana do kontroli tzw. bólu podstawowego (stałego), ale nie jest optymalna do leczenia bólu przebijającego u chorego z nowotworem – do bólu przebijającego preferuje się morfinę w tabletkach szybko działających lub fentanyl przezśluzówkowy. Jeśli pacjent leczony transdermalną buprenorfiną doświadcza bólów przebijających, zaleca się dodatkowo morfinę lub oksykodon doustnie, ewentualnie buprenorfinę podjęzykowo jako ratunkową (chociaż początek działania jest wolniejszy niż w przypadku morfiny). Podsumowując, w bólu nowotworowym tramadol odgrywa rolę na drugim szczeblu drabiny analgetycznej (ból umiarkowany), zaś buprenorfina – na najwyższym szczeblu (ból silny)^[5].

Połączenia lekowe

Skuteczne i bezpieczne leczenie bólu opiera się na zasadzie terapii multimodalnej – łączenia różnych leków i metod w celu uzyskania optymalnej analgezji przy mniejszych dawkach poszczególnych środków i jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka rozwoju działań niepożądanych. Tramadol bardzo dobrze komponuje się z analgetykami nieopioidowymi. Zaleca się łączyć go z paracetamolem i/lub NLPZ, co nasila działanie przeciwbólowe dzięki zjawisku synergizmu hyperaddycyjnego. Takie skojarzenie pozwala często zmniejszyć dawkę opioidu potrzebną do opanowania bólu, z tego powodu wspomniane substancje określa się nazwą „oszczędzające opioidy”. W ostrym bólu pozabiegowym wykazano, że dodanie paracetamolu do tramadolu poprawia skuteczność, a dodanie NLPZ (np. deksketoprofenu) jest szczególnie korzystne w bólu o podłożu zapalnym. Połączenia tramadolu z metamizolem również są stosowane z sukcesem. Oprócz leków przeciwbólowych, tramadol można bezpiecznie kojarzyć z tzw. koanalgetykami: np. z przeciwdepresyjnymi (amitryptylina, duloksetyna) czy przeciwdrgawkowymi (gabapentyna, pregabalina) w bólach neuropatycznych – z tym zastrzeżeniem, że nasila on działanie sedacyjne tych leków.

Buprenorfinę również powinno się stosować łącznie z lekami nieopioidowymi – zgodnie z zasadą drabiny analgetycznej i wytycznymi, u każdego chorego, który otrzymujący opioid powinno się kontynuowanac leczenie dotychczas stosowanymi analgetykami nieopioidowymi (o ile brak przeciwwskazań). Buprenorfinę można bezpiecznie łączyć z adjuwantami (steroidami, lekami przeciwdepresyjnymi, przeciwdrgawkowymi) stosowanymi w bólu przewlekłym, co często jest konieczne np. u pacjentów z komponentą neuropatyczną lub bólem przebijającym/napadowym. Należy natomiast unikać jednoczesnego podawania dwóch opioidów o podobnym mechanizmie działania – w szczególności nie zaleca się łączenia buprenorfiny z pełnymi agonistami opioidowymi (np. morfiną, oksykodonem) w sposób stały . Buprenorfina, mając wysokie powinowactwo, może wypierać inne opioidy z receptorów i osłabiać ich działanie. Generalnie, w lecznictwie otwartym nie powinno się równocześnie przepisywać dwóch opioidów – ani dwóch słabych (np. tramadolu z kodeiną – to połączenie jest niecelowe ), ani słabego z silnym, ani dwóch silnych. Zamiast tego, w razie nieskuteczności jednego opioidu, należy przeprowadzić rotację opioidową i zmienić opioid. Zarówno tramadol, jak i buprenorfina mają działanie depresyjne na OUN, dlatego ich skojarzenie z benzodiazepinami, barbituranami, niektórymi neuroleptykami czy alkoholem prowadzi do sumowania się efektów sedacji i ryzyka pojawienia się depresji oddechowej. Według danych klinicznych jednoczesne stosowanie opioidów i benzodiazepin znacząco zwiększa ryzyko zgonu z powodu depresji oddechowej – dlatego kombinacji tej należy unikać, a jeśli jest konieczna (np. u pacjenta z nowotworem w terminalnej fazie z dusznością, lękiem i bólem) – prowadzić pod ścisłą kontrolą, optymalnie w ramach opieki hospicjum domowego^[6].

Tramadol wykazuje istotne interakcje farmakologiczne, które należy uwzględniać w praktyce klinicznej. Szczególnie niebezpieczne jest jego łączenie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO), co jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia groźnych przełomów nadciśnieniowych oraz zespołu serotoninowego. Podobne zagrożenie występuje w przypadku jednoczesnego stosowania tramadolu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) czy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Ponadto, tramadol może obniżać próg drgawkowy, dlatego jego stosowanie z lekami również wywierającymi taki efekt (np. SSRI, neuroleptykami czy TLPD) zwiększa prawdopodobieństwo napadów padaczkowych. W literaturze opisywano również interakcję tramadolu z warfaryną – obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego (INR) i zwiększone ryzyko krwawień. Dlatego u pacjentów przewlekle przyjmujących antagonistów witaminy K, włączenie tramadolu powinno wiązać się z kontrolą ewentualnego wpływu na parametry krzepnięcia^[7].

Buprenorfina, metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4, również może wchodzić w istotne interakcje lekowe. Silne inhibitory CYP3A4, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze czy klarytromycyna, mogą zwiększać stężenie buprenorfiny w osoczu, nasilając jej działanie oraz ryzyko działań niepożądanych. Z kolei leki będące induktorami tego enzymu, np. ryfampicyna czy karbamazepina, mogą przyspieszać metabolizm buprenorfiny, prowadząc do osłabienia jej efektu przeciwbólowego^[8].

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Główne przeciwwskazania do stosowania tramadolu obejmują nadwrażliwość na lek, ostry zespół odstawienia alkoholu lub leków nasennych, a także ostre zatrucie substancjami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (np. opioidami, benzodiazepinami, neuroleptykami). Nie wolno go również łączyć z inhibitorami MAO, ani stosować przez co najmniej 14 dni po ich odstawieniu, z uwagi na ryzyko ciężkich interakcji opisanych powyżej. Przeciwwskazaniem jest także lekooporna padaczka, ponieważ tramadol obniża próg drgawkowy, a także ciężka niewydolność wątroby lub nerek. Ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (np. po urazach głowy, przy wzmożonym ciśnieniu śródczaszkowym), zaburzeniami świadomości oraz u osób ze skłonnością do nadużywania leków z powodu potencjału uzależniającego tramadolu^[9].

Buprenorfina jest przeciwwskazana w przypadkach nadwrażliwości, ciężkiej niewydolności oddechowej, zdekompensowanej niewydolności krążenia, ciężkiej niewydolności wątroby oraz u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki depresyjnie wpływające na OUN – chociaż w niektórych sytuacjach jest to przeciwwskazanie względne. Jest także przeciwwskazana w ciąży i podczas karmienia piersią – należy do kategorii C i stosuje się ją w tych stanach jedynie wyjątkowo, przede wszystkim w leczeniu uzależnień, gdy korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko. Jak inne opioidy, buprenorfina nie powinna być podawana pacjentom z nieleczoną depresją oddechową. W przypadku wcześniejszego stosowania inhibitorów MAO, buprenorfinę można rozpocząć dopiero po upływie dwóch tygodni od ich odstawienia, ze względu na potencjalnie groźne interakcje.

W praktyce klinicznej przy stosowaniu tramadolu i buprenorfiny należy uwzględniać szereg środków ostrożności. Tramadol wymaga modyfikacji dawkowania – redukcji dawek lub wydłużenia odstępów między nimi – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i/lub wątroby. Przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min zaleca się podawanie dawek co 12 godzin, natomiast przy klirensie <10 ml/min – unikanie stosowania tramadolu. U pacjentów z niewydolnością wątroby dochodzi do znacznego zwolnienia metabolizmu i wydłużenia okresu półtrwania tramadolu oraz jego aktywnego metabolitu, nawet 2-3-krotnie, co wymaga dalszej redukcji dawek. Długotrwałe stosowanie tramadolu może prowadzić do rozwoju tolerancji i fizycznego uzależnienia – choć ryzyko to jest mniejsze niż w przypadku morfiny, nagłe odstawienie może wywołać objawy abstynencyjne. Dlatego lek ten powinno się odstawiać stopniowo.

W przypadku buprenorfiny konieczna jest szczególna ostrożność u chorych z niewydolnością wątroby – przy umiarkowanym uszkodzeniu narządu należy stosować mniejsze dawki i dłuższe odstępy, a w ciężkiej niewydolności lek jest przeciwwskazany. U pacjentów z niewydolnością nerek buprenorfina jest bezpieczniejsza – nie kumuluje się w ustroju i może być stosowana przy upośledzonej funkcji nerek. Dzięki temu stanowi dobrą alternatywę w leczeniu bólu u pacjentów z przewlekła niewydolnością nerek. Zarówno tramadol, jak i buprenorfinę należy ostrożnie wprowadzać u osób w podeszłym wieku, zgodnie z zasadą „start low, go slow”. U seniorów tramadol częściej powoduje zawroty głowy, splątanie i nudności – dlatego zaleca się rozpoczynanie od niskich dawek, np. 25 mg dwa razy dziennie, i powolne miareczkowanie aż do osiągnięcia dawki skutecznej. Buprenorfina cechuje się lepszą tolerancją niż inne opioidy o porównywalnej sile działania – nie wpływa istotnie na funkcje poznawcze i nie obniża znacząco ciśnienia tętniczego, co czyni ją odpowiednią dla starszych pacjentów. Niemniej jednak należy ostrzegać przed możliwą sedacją i ryzykiem upadków, szczególnie w początkowej fazie leczenia – pacjenci stosujący leki opioidowe nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Typowe działania niepożądane opioidów występują również przy stosowaniu tramadolu i buprenorfiny. Tramadol może powodować nudności, wymioty, zawroty głowy, poty oraz zaparcia, choć te ostatnie występują rzadziej. U niektórych pacjentów pojawia się senność, a przy wyższych dawkach możliwa jest euforia i zwiększone ryzyko uzależnienia – dlatego u osób z tendencją do nadużywania substancji należy unikać przepisywania większych ilości leku.

Buprenorfina, jako częściowy agonista receptorów μ, cechuje się nieco odmiennym profilem działań niepożądanych. Powoduje mniejsze ryzyko depresji oddechowej – istotna hipowentylacja występuje głównie w przypadku przedawkowania lub jednoczesnego przyjmowania innych leków depresyjnych dla OUN. Mniej nasilone są także jej działania na przewód pokarmowy – zaparcia zdarzają się rzadziej i mają łagodniejszy przebieg niż przy morfinie. Niemniej, przy długotrwałym leczeniu zaleca się profilaktykę zaparć, zwłaszcza u osób starszych, poprzez odpowiednią dietę, nawodnienie i – jeśli konieczne – środki przeczyszczające. Buprenorfina nie wpływa znacząco na układ odpornościowy (w przeciwieństwie do morfiny) i w mniejszym stopniu zaburza gospodarkę hormonalną – rzadziej obniża poziom testosteronu i powoduje dysfunkcje seksualne. Dodatkowo, charakteryzuje się wolniejszym narastaniem tolerancji – dawki wymagają rzadszej modyfikacji niż w przypadku morfiny^[10]. Do najczęstszych działań niepożądanych buprenorfiny należą senność, zawroty głowy, nudności oraz bóle głowy. Przy rozpoczęciu leczenia, zwłaszcza podjęzykową formą leku, mogą wystąpić przemijające zawroty głowy lub spadki ciśnienia tętniczego – dlatego pierwsze dawki najlepiej przyjmować w pozycji leżącej lub siedzącej. Po długotrwałym stosowaniu buprenorfiny, podobnie jak innych opioidów, może dojść do rozwoju zależności fizycznej, dlatego lek należy odstawiać stopniowo.

Szczególne grupy pacjentów

U osób starszych farmakokinetyka opioidów ulega zmianie – często wydłuża się czas działania z powodu zmniejszonego metabolizmu wątrobowego i wydalania nerkowego. Dlatego zarówno tramadol, jak i buprenorfinę należy dawkować ostrożnie, zaczynając od małych dawek. Tramadol u pacjentów >75 r.ż. ma wydłużony okres półtrwania (nawet ponad 7 godzin), co wymaga dłuższych przerw między dawkami. U osób starszych częściej występują działania niepożądane tramadolu, zwłaszcza zawroty głowy, sedacja, splątanie i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Zaleca się profilaktycznie zabezpieczyć chorych przed nudnościami na początku terapii tramadolem (np. małą dawką leku przeciwwymiotnego), gdyż nudności i wymioty należą do częstych działań ubocznych na starcie leczenia. Buprenorfina wykazuje korzystny profil u seniorów: nie upośledza funkcji poznawczych, nie obniża ciśnienia ani rzutu serca, ma niewielki wpływ sedacyjny. Dlatego bywa preferowana w leczeniu bólu przewlekłego u osób w wieku podeszłym, np. w formie transdermalnej. Niemniej i tu konieczne jest zwrócenie uwagi na zwiększone na ryzyko upadków – szczególnie na początku leczenia. W populacji geriatrycznej obydwa leki należy stosować pod ścisłą kontrolą, monitorując skuteczność i tolerancję, a także edukując pacjentów i ich opiekunów co do możliwych działań niepożądanych (np. depresja oddechowa – choć mało prawdopodobna przy buprenorfinie, to u osłabionej starszej osobie przy przedawkowaniu i interakcji z innymi lekami może wystąpić).

W grupie pacjentów z upośledzeniem czynności nerek preferowanym opioidem jest zdecydowanie buprenorfina. Tramadol, podobnie jak morfina i kodeina, w dużej części wydalany jest przez nerki – u chorego z GFR <30 ml/min jego metabolity kumulują się, co może prowadzić do nasilonej sedacji, a nawet do toksycznych objawów neurologicznych (drgawki). U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min) tramadol jest przeciwwskazany. Jeśli konieczne jest podanie opioidu w tej grupie, należy wybrać inny lek. Buprenorfina metabolizuje się do nieaktywnych lub słabo aktywnych metabolitów wydalanych głównie z kałem, więc jej farmakokinetyka nie zależy od wydolności nerek. Badania wskazują, że nawet u pacjentów dializowanych buprenorfina jest bezpieczna i nie ulega kumulacji. Dlatego zalecenia wskazują buprenorfinę jako opioid z wyboru u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Np. u pacjenta z zaawansowaną nefropatią cukrzycową i bólem neuropatycznym można zastosować buprenorfinę (ostrożnie miareczkując dawkę), podczas gdy tramadol w takiej sytuacji byłby ryzykowny.

Jeżeli weźmiemy pod uwagę pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby, sytuacja jest odwrotna – buprenorfina, metabolizowana w wątrobie, może stwarzać problemy. W niewydolności wątroby stopnia umiarkowanego można rozważyć stosowanie buprenorfiny w zmniejszonych dawkach lub wydłużyć odstępy pomiędzy dawkami, a w ciężkiej (np. marskość wątroby z encefalopatią) – unikać buprenorfiny, gdyż jej klirens jest znacznie zmniejszony. Tramadol w niewydolności wątroby również działa dłużej (okres półtrwania wydłuża się 2-3 krotnie), co wymaga redukcji dawki lub częstości podawania^[11].

U chorych z bólem nowotworowym tramadol i buprenorfina stanowią elementy drabiny analgetycznej, jak opisano wyżej. W POZ lekarz rodzinny często współprowadzi leczenie przeciwbólowe razem z poradnią leczenia bólu lub hospicjum. Tramadol bywa przepisywany pacjentom z chorobą nowotworową we wczesnych stadiach, często jako leczenie pomostowe. Ważne jest, by pamiętać, że jego siła działania jest ograniczona – jeśli 400 mg/dobę tramadolu (±paracetamol) nie zapewnia ulgi, to znak, że pora eskalować terapię. Buprenorfina (szczególnie w formie transdermalnej 35–70 μg/h) jest często wykorzystywana w opiece paliatywnej domowej jako alternatywa morfiny doustnej. Jej zaletą u chorych onkologicznych z wyniszczeniem jest łatwość stosowania (zmiana plastra raz na kilka dni) i bezpieczeństwo w niewydolności nerek (np. przy nefropatii po chemioterapii). Lekarz rodzinny może kontynuować terapię buprenorfiną zaleconą przez specjalistę, kontrolując ból i działania niepożądane. Warto pamiętać, że pacjenci stosujący buprenorfinie w plastrach mogą wymagać dodatkowego leku na ból przebijający (najczęściej morfina szybko działająca lub fentanyl). Ogólnie u pacjentów onkologicznych częściej występuje potrzeba politerapii bólu – łączy się opioidy, koanalgetyki (steroidy, leki przeciwdrgawkowe – np. w bólach neuropatycznych, bisfosfoniany – w bólach spowodowanych przerzutami do kości itp.). Ważnym aspektem jest uświadomienie pacjentowi onkologicznemu i rodzinie, że uzależnienie od opioidów nie jest w tej sytuacji istotnym zagrożeniem – priorytetem jest ulga w bólu. Buprenorfina ma tu dodatkowo tę zaletę, że jej potencjał uzależniający oceniany jest jako mniejszy niż innych opioidów , co psychologicznie może ułatwić akceptację leczenia przez pacjenta^[12].

W bólach neuropatycznych podstawą leczenia są leki modulujące przewodnictwo nerwowe (przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne). Opioidy mają ograniczoną skuteczność, ale mogą być stosowane pomocniczo. Tramadol, dzięki dodatkowej aktywności noradrenergicznej i serotoninergicznej, wykazuje udokumentowaną skuteczność w bólu neuropatycznym – zmniejsza nasilenie spontanicznego bólu, allodynię i parestezje . Może być rozważony jako lek drugiego/trzeciego rzutu w bólu neuropatycznym, zwłaszcza o charakterze mieszanego bólu (np. komponenta neuropatyczna i nocyceptywna) lub jako terapia „ratunkowa” przy zaostrzeniach. Przykładowo, pacjent z polineuropatią cukrzycową na tle bólu ciągłego leczonego gabapentyną może doraźnie stosować tramadol w razie silnych epizodów bólowych. Buprenorfina, dzięki swojemu unikalnemu profilowi receptorowemu wykazuje działanie w bólu neuropatycznym. Jej modulacja układu monoaminergicznego oraz blokada kanałów sodowych przyczyniają się do łagodzenia objawów hiperalgezji i allodynii. W badaniach klinicznych podjęzykowa i transdermalna forma buprenorfiny poprawiały kontrolę bólu neuropatycznego u pacjentów opornych na gabapentynę czy duloksetynę, przy relatywnie korzystnym profilu bezpieczeństwa oraz mniejszym potencjale uzależnienia w porównaniu z pełnymi agonistami μ. W praktyce, jeśli u pacjenta z bólem neuropatycznym konieczny jest silny opioid (np. z powodu nakładającego się bólu nowotworowego lub zmian zwyrodnieniowych), buprenorfina może być stosowana – ale zawsze w połączeniu z leczeniem przyczynowym neuropatii^[13].

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym warto pamiętać, że zarówno tramadol, jak i buprenorfina nie powodują uwalniania histaminy i znaczącego rozszerzenia naczyń (w przeciwieństwie np. do morfiny). Dlatego są względnie bezpieczne hemodynamicznie. Buprenorfina nie wydłuża odstępu QTc, co ma znaczenie u chorych z zaburzeniami rytmu serca. U kobiet w ciąży – generalnie unika się stosowania leków opioidowych; tramadol może być używany krótkotrwale w II trymestrze, ale pod koniec ciąży może wywołać depresję oddechową u noworodka i objawy odstawienne, więc jest przeciwwskazany.

Buprenorfina w ciąży jest lekiem z wyboru w terapii uzależnień (mniejsze ryzyko dla płodu niż metadon)^[14]. W okresie laktacji tramadol przenika do mleka w małych ilościach – doraźnie można go stosować, lecz unika się długotrwałego podawania. Buprenorfina w laktacji jest przeciwwskazana z powodu ryzyka depresji oddechowej u karmionego niemowlęcia

Podsumowanie

Tramadol i buprenorfina w postaci doustnej i podjęzykowej stanowią ważne narzędzia do walki z bólem w arsenale lekarza rodzinnego i specjalisty chorób wewnętrznych. Odpowiednio zastosowane, mogą znacznie poprawić komfort życia pacjentów z bólem ostrym i przewlekłym. Tramadol wypełnia lukę między analgetykami nieopioidowymi a silnymi lekami opioidowymi – pozwala na skuteczne leczenie bólu umiarkowanego, w tym bólu przewlekłego o złożonym mechanizmie (częściowo neuropatycznym). Buprenorfina, będąc silnym opioidem o szczególnych właściwościach, oferuje wysoką skuteczność w bólu silnym przy relatywnie korzystnym profilu bezpieczeństwa (mniejsze ryzyko depresji oddechowej, rzadziej zaparcia, brak kumulacji w niewydolności nerek). W praktyce lekarza POZ buprenorfina bywa stosowana u chorych z bólem nowotworowym oraz u wybranych pacjentów z bólem nienowotworowym opornym na inne leczenie. Podczas ordynacji tramadolu i buprenorfiny należy kierować się aktualnymi wytycznymi – m.in. zasadą rozpoczynania leczenia od metod mniej inwazyjnych, stosowania opioidów w najmniejszej skutecznej dawce i monitorowania pacjenta pod kątem występowania działań niepożądanych. Ważne jest także edukowanie pacjentów – wyjaśnienie celu terapii, omówienie potencjalnych skutków ubocznych i zasad bezpiecznego stosowania – tak, aby pacjent miał poczucie sprawczości i możliwości uczestniczenia w decyzjach dotyczących planowania swojego leczenia. Trzeba pamiętać, że skuteczne leczenie bólu często wymaga podejścia wielodyscyplinarnego – oprócz farmakoterapii, równolegle warto wdrażać rehabilitację i leczenie ruchem oraz wsparcie psychologiczne zgodnie z zaleceniami IASP dotyczącymi kompleksowego leczenia bólu^[15].

Podsumowując, tramadol i buprenorfina są cennymi lekami w rękach lekarza praktyka. Stosowane zgodnie z zasadami sztuki – właściwie dobrane do pacjenta, skojarzone z innymi metodami oraz ostrożnie monitorowane – pozwalają skutecznie uśmierzać ból ostry i leczyć ból przewlekły w warunkach pozaszpitalnych, poprawiając jakość życia chorych i jednocześnie minimalizując ryzyko powikłań związanych z terapią opioidami.

W świetle rosnącej świadomości na temat bezpieczeństwa opioidów (także obaw związanych z tzw. kryzysem opioidowym), szczególnie istotne jest, aby zarówno lekarz rodzinny jak i internista kierował się aktualną wiedzą i wytycznymi – tak aby zapewnić pacjentowi ulgę w bólu w sposób efektywny i bezpieczny.

***

Autorki:
prof. dr hab. n. med. Hanna Misiołek
dr n. med. Maja Copik