Zastosowanie fosforanu kodeiny w recepturze aptecznej

Fosforan kodeiny zaliczamy do grupy środków odurzających (II-N lub III-N) . Możemy go spotkać w składzie wielu leków gotowych dostępnych zarówno na receptę, jak i tych należących do kategorii OTC (m.in. Sirupus pini compositus). Substancja służy również do otrzymywania leków recepturowych i to właśnie zagadnienie warto nieco przybliżyć.

Farmakopea Polska XI podaje monografie szczegółowe dla kodeiny (Codeinum), chlorowodorku kodeiny dwuwodnego (Codeini hydrochloridum dihydricum) oraz dla dwóch hydratów fosforanu kodeiny o różnym stopniu uwodnienia: półtorawodny (Codeini phosphas sesquihydricus) i półwodny (Codeini phosphas hemihydricus). Obecnie najczęściej stosowanym związkiem jest ostatni z wymienionych, dlatego na nim postaram się skupić.

Fosforan kodeiny półwodny to według Farmakopei Polskiej XI biały lub prawie biały, krystaliczny proszek lub małe, bezbarwne kryształy. Inne źródła podają informacje o braku zapachu i gorzkim smaku. Możemy spotkać się z synonimem Methylmorphinum phosphoricum, jednak częściej w literaturze niż we współczesnych receptach. Nazwa systematyczna to 7,8-didehydro-4,5 α-epoksy-3 metoksy-17-metylomorfinan-6α-olu fosforan półwodny, wzór sumaryczny – C18H24NO7P*1/2H2O, natomiast masa cząsteczkowa wynosi 406,4 u.

Fosforan kodeiny stanowi lepiej wchłanialną z przewodu pokarmowego, lecz słabszą pochodną morfiny. Wykazuje działanie ośrodkowe (poprzez receptory opioidowe μ): przeciwbólowe oraz przeciwkaszlowe (hamowanie odruchu kaszlu w rdzeniu przedłużonym). W gotowych preparatach najczęściej występuje w połączeniu np. z paracetamolem, kofeiną, ibuprofenem, zielem tymianku czy sulfogwajakolem.

W recepturze spotkamy go przede wszystkim w składzie mikstur stosowanych w przebiegu infekcji z napadami suchego kaszlu.

Nie sposób wspomnieć o ryzyku przedawkowania fosforanu kodeiny (umyślnym bądź nie). Powstało wiele publikacji na ten temat, zwłaszcza że obecnie obserwujemy wzrost takich przypadków, szczególnie u młodych osób. Problem jest na tyle poważny, że zdecydowano się na prawne rozwiązania regulujące sprzedaż OTC leków m.in. z omawianą substancją. W ramach jednej sprzedaży dopuszczalne jest wydanie takiej ilości, aby łączna zawartość kodeiny nie przekraczała 240 mg. Jednocześnie możemy odmówić sprzedaży leku osobie poniżej 18. r.ż., jeśli podejrzewamy, że będzie on użyty w celach niemedycznych.

Według FP XI dawka maksymalna jednorazowa dla wolnej zasady kodeiny wynosi 0,04 g, natomiast dla jej soli (dotyczy to zarówno chlorowodorku jak i obu fosforanów) – 0,06 g. Maksymalna dobowa dawka niezależnie od formy i drogi podania wynosi 0,24 g.

Współczynnik wyparcia dla fosforanu kodeiny jest bardzo zbliżony do uśrednionej wartości i wynosi 0,69. Informację tę należy uwzględnić zawsze przy wykonywaniu czopków z omawianą substancją, metodą wylewania do form.

Fosforan kodeiny półwodny jest (według FP XI) łatwo rozpuszczalny w wodzie, trudno rozpuszczalny lub bardzo trudno rozpuszczalny w etanolu 96% (v/v). Zgodnie z innym źródłem 1 część fosforanu kodeiny rozpuści się w 2,5 częściach wody, 0,5 części gorącej wody oraz w 325 częściach etanolu 96% (v/v). W związku z niewielkimi ilościami używanymi do wykonywania leków niezgodność niewystarczającej rozpuszczalności w danym rozpuszczalniku praktycznie nie występuje.

Warto wiedzieć, że pH fosforanu kodeiny wynosi około 4,0-5,0 (w roztworze o stężeniu 40 g/l temperaturze 20 st. C). Kodeina, w porównaniu do fosforanu, jest gorzej rozpuszczalna w wodzie (1 część rozpuści się w 120 cz. i 60 cz. gorącej wody), o wiele lepiej w etanolu (1 cz. rozpuści się w 2 cz.). Ta różnica rozpuszczalności jest istotna, fosforan kodeiny jest solą słabej zasady, w środowisku zasadowym może dojść do cofnięcia dysocjacji. W efekcie w roztworze wodnym wolna zasada kodeiny może wytrącić się z roztworu.

Przykładem substancji alkalizujących środowisko są fenobarbital sodowy, metamizol sodowy, benzoesan sodu, salicylan sodu, sulfogwajakol. W większości przypadków mamy do czynienia z niezgodnością pozorną, ponieważ zasada kodeiny (biorąc pod uwagę ilości przepisywanych rozpuszczalników w stosunku do niewielkiej ilości substancji) i tak ponownie rozpuści się w roztworze. Dlatego najczęściej postępowanie w przypadku takiej niezgodności ogranicza się do rozpuszczenia spornych substancji osobno i dodania jednej z nich na samym końcu, kiedy mamy już zużyte wszystkie rozpuszczalniki.

Fosforan kodeiny, zależnie od stężenia, może dawać niezgodności chemiczne z fenobarbitalem sodowym. Przy stężeniu fenobarbitalu sodowego wynoszącym 1% i wyżej niezgodność wystąpi niezależnie od stężenia fosforanu kodeiny. Z kolei przy stężeniu luminalu sodowego wynoszącym 0,2% i mniej, niezgodność nie wystąpi, nawet jak stężenie fosforanu kodeiny będzie wysokie.

Zależności pomiędzy stężeniami obu substancji prezentuje tabela (X oznacza, że niezgodność wystąpi, „–” że niezgodność nie wystąpi). Fosforan kodeiny w stężeniu wynoszącym 0,3% lub wyższym, wchodzi w interakcję z jodkiem potasu lub bromkami o stężeniu 5% i wyższym.

W wyniku reakcji podwójnej wymiany, następuje wytrącenie osadu jodowodorku lub bromowodorku kodeiny po pewnym czasie (nawet po 24h). Innym przykładem tego typu niezgodności będzie reakcja z chlorkiem wapnia (wytrąca się osad fosforanu wapnia). Jeśli w składzie mikstury mamy fosforan kodeiny oraz syrop sosnowy złożony, należy pamiętać o zsumowaniu łącznej ilości omawianej substancji i dopiero wtedy wykonać sprawdzenie dawek (syrop sosnowy złożony zawiera fosforan kodeiny półwodny w stężeniu 0,05 g/100 g).