Metformina – lek o wielokierunkowym działaniu

Ze względu na swoją skuteczność, niski koszt, korzystny profil bezpieczeństwa (nie powoduje hipoglikemii) i brak przyrostu masy ciała podczas leczenia, metformina zajmuje wiodącą pozycję w nowoczesnych algorytmach terapii cukrzycy typu 2. Oprócz działania hipoglikemizującego lek ma korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz metabolizm lipidów.

Mimo ponad 60-letniej „kariery” metforminy w leczeniu cukrzycy jej mechanizm działania nie jest do końca poznany. Wiadomo, że zmniejsza stężenie glukozy we krwi poprzez hamowanie produkcji glukozy w wątrobie, w ostatnich latach wskazuje się ponadto na możliwe działanie leku poprzez zwiększenie zużycia glukozy w jelitach, zwiększenie wydzielania glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1).

Na poziomie molekularnym metformina działa głównie poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) — enzymu wątrobowego, który odgrywa ważną rolę w sygnalizacji insuliny, w całym bilansie energetycznym organizmu oraz w metabolizmie glukozy i tłuszczów.

Miejsce metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2
Obecnie, zgodnie z zaleceniami American Diabetes Association i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (ADA/EASD) oraz wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, u chorego z cukrzycą typu 2 metformina powinna być lekiem 1. wyboru, o ile nie jest przeciwwskazana lub źle tolerowana. Metforminę można bezpiecznie i skutecznie łączyć z większością obecnie stosowanych preparatów przeciwcukrzycowych. Jest to lek, który powinien pojawić się w leczeniu pacjenta z cukrzycą typu 2 jak najwcześniej (jeżeli nie można osiągnąć celów terapii pomimo leczenia dietą i zmianą stylu życia) i może mu towarzyszyć tak długo, jak to możliwe.

Według wyników badania UKPDS34 w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą obserwowanych średnio 10,7 lat metformina zmniejszyła ryzyko zgonów z powodu cukrzycy o 42% i zgonów z wszystkich przyczyn o 36% w porównaniu z grupą leczoną dietą.

Metformina i stan przedcukrzycowy
Zgodnie z najnowszymi (2019) zaleceniami ADA/EASD i wytycznymi PTD terapię metforminą należy rozważyć u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym (szczególnie u osób ze wskaźnikiem masy ciała ≥35 kg/m2 i poniżej 60 lat oraz kobiet z wcześniejszą cukrzycą ciążową). Leczenie metforminą u osób z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 może zmniejszyć prawdopodobieństwo rozwoju choroby, chociaż intensywne ćwiczenia i korekta diety mają tutaj decydujące znaczenie.

W dużym amerykańskim badaniu znanym jako DPP (Diabetes Prevention Programme) i jego kontynuacji DPPOS (Diabetes Prevention Programme Outcome Study) uczestnicy zostali podzieleni na 3 grupy. Jedna grupa otrzymała placebo (1082 osoby), druga (1073 osoby) – metforminę 2 x 850 mg, a trzecia (1079 osób) – zalecenia dotyczące zmian stylu życia. Po średnim czasie obserwacji 2,8 lat częstość występowania cukrzycy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo była o 31% niższa w grupie leczonej metforminą, a redukcja ryzyka (18%) utrzymywała się nadal po 10 i 15 latach obserwacji. Co więcej, ujawnił się też korzystny wpływ leku na czynniki ryzyka sercowo naczyniowego. Obserwowano dużą heterogenność odpowiedzi na leczenie metforminą (bardziej skuteczna u osób otyłych, z wyższą glikemią na czczo i u kobiet z wywiadem cukrzycy ciążowej).

Metformina a układ sercowo-naczyniowy
Główną przyczyną zgonów w cukrzycy typu 2 jest choroba niedokrwienna serca. Cukrzyca jest też niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności serca (ryzyko jest 2 razy wyższe u mężczyzn i 5 razy wyższe u kobiet z cukrzycą niż w populacji ogólnej), z drugiej zaś strony pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy.

Metaanalizy dotyczące wpływu leczenia metforminą w porównaniu z leczeniem dietą, zmianami stylu życia lub placebo na ryzyko sercowo-naczyniowe (ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i choroby naczyń obwodowych) wskazują na korzystny wpływ metforminy, ale z możliwością wzrostu ryzyka udaru. Jednocześnie wszyscy autorzy podkreślają brak dobrze zaprojektowanych, dużych badań w pełni wiarygodnie oceniających wpływ leku na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych.

Odnosząc się do obecnych przeciwwskazań do stosowania metforminy należy zwrócić uwagę na fakt, że niewydolność serca, jako jeden ze stanów prowadzących do niedotlenienia tkanek, jest wymieniona jako czynnik ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej podczas przyjmowania leku. Jednakże, jak dotąd żadne badanie prospektywne nie pozwoliło na stratyfikację niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 pod względem stopnia ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej podczas stosowania metforminy, a retrospektywne badania kohortowe wskazują, że takie przypadki są rzadkimi zdarzeniami nawet w podgrupach pacjentów, którzy mają przeciwwskazania do stosowania leku. FDA w 2006 r. zatwierdziła zmianę w przypisie do leku, wskazując raczej na niewydolność serca, jako na stan, dla którego należy przestrzegać środków ostrożności, niż bezpośrednie przeciwwskazanie do stosowania metforminy.

Jednocześnie gromadzone są dane dotyczące bezpieczeństwa i odnoszonych korzyści ze stosowania metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą wieńcową lub przewlekłą niewydolnością serca wskazując na korzystny wpływ metforminy na rokowanie krótko- i długoterminowe. Również w tym przypadku podkreśla się jednak rozbieżności pomiędzy wynikami metaanaliz oraz konieczność dalszych badań oceniających kardioprotekcyjny wpływ leczenia metforminą.

Dodatkowe efekty metforminy
Metformina jest przykładem starego leku, dla którego mogą pojawić się zupełnie nowe wskazania. Kilka badań epidemiologicznych i kontrolnych wykazało, że chorzy na cukrzycę stosujący metforminę mieli mniejsze ryzyko zachorowania na raka niż ci, którzy stosowali inne leki przeciwcukrzycowe. Chociaż przyczyny tego zjawiska pozostają niejasne, a wyniki wymagają potwierdzenia w kontrolowanych badaniach, wpływ metforminy na zapobieganie nowotworom jest obecnie intensywnie badany. Duże badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone w MD Anderson Cancer Center wskazuje, że metformina może chronić przed rakiem trzustki. Ryzyko tej choroby u osób, które przyjmowały metforminę, było o 62% niższe niż u uczestników badania, którzy jej nie przyjmowali, a u pacjentów, którzy otrzymywali insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, stwierdzono odpowiednio 5-krotny i 2,5-krotny wzrost ryzyka raka trzustki, w porównaniu z uczestnikami, którzy nie otrzymywali leków przeciwcukrzycowych. Zachęcające wyniki dotyczą również raka jelita grubego i raka płuc.

W ostatnich latach zwraca się też uwagę na działanie metforminy jako leku opóźniającego starzenie. Wstępne badania wskazują na poprawę zdolności poznawczych i kondycji fizycznej u pacjentów z cukrzycą >60 r.ż., możliwe są też mechanizmy działania metforminy opóźniające starzenie niezależne od regulacji glikemii.

Wyniki badania REMOVAL (REducing With MetfOrmin Vascular Adverse Lesions in Type 1 Diabetes) sugerują możliwość zastosowania metforminy również w leczeniu cukrzycy typu 1.

W 3-letnim okresie obserwacji pacjentów z cukrzycą typu 1 dodanie metforminy do dotychczasowego leczenia spowodowało obniżenie poziomu cholesterolu LDL, redukcję progresji miażdżycy, zmniejszenie masy ciała i zapotrzebowania na insulinę. Efekty te wystąpiły mimo braku istotnej zmiany poziomu HbA1C sugerując mechanizm niezależny od wpływu na poziom glikemii.

Podsumowanie
Metformina przetrwała próbę czasu i pozostaje lekiem z wyboru u pacjentów z cukrzycą typu 2, a badania ostatniej dekady wskazują na obiecujące wielokierunkowe zastosowania leku wybiegające poza jego działanie hipoglikemizujące.