Jakość bez kompromisów

Ograniczona dostępność metforminy w ubiegłym roku odbiła się szerokim echem wśród pacjentów, lekarzy oraz farmaceutów. Przed rozpoczęciem pandemii obecność NDMA w produktach z metforminą była jednym z głównych tematów dotyczących zdrowia.

Wokół substancji NDMA narosło również wiele mitów, w mediach pojawiły się także sprzeczne informacje na ten temat. Zagadnienie co pewien czas wraca jak bumerang. Dlatego do rozmowy zaprosiliśmy eksperta ds. jakości, Marcina Turzyńskiego – Dyrektora Pionu Jakości Grupy Polpharma, który wyjaśni, co tak naprawdę wydarzyło się z lekiem Formetic i innymi produktami z metforminą oraz co warto wiedzieć na temat NDMA.

rozmawiała: Marta Gawrylik
redaktor „Farmacji Praktycznej”

Polpharma pod koniec 2019 r. zdecydowała się na wstrzymanie sprzedaży swojego produktu. Jak to wyglądało i czemu miało służyć?
Wokół Formeticu, który przez pewien czas nie był dostępny w aptekach, narosło wiele mitów. Pierwszy z nich to sformułowanie, że Polpharma wycofała Formetic ze sprzedaży w związku z zanieczyszczeniem, co jest nieprawdą. Produkt nie został wycofany z rynku. Firma zdecydowała o zaprzestaniu zwalniania serii, które posiadała wówczas na stanie do obrotu.
W praktyce oznaczało to, że do dyspozycji pacjentów były jedynie zapasy pozostałe w hurtowniach i aptekach. W tym czasie podjęto działania wyjaśniające, do których obligują przepisy prawne, w celu oszacowania ryzyka zanieczyszczenia naszego produktu NDMA.

Czy te ograniczenia sprzedaży były konieczne? Wiadomo, że przerwanie terapii metforminą może mieć groźne skutki dla pacjenta.
Decyzja o wstrzymaniu zwalniania produktu do obrotu była spójna z procedurami dotyczącymi bezpieczeństwa. W Polpharmie takie decyzje podejmuje się niezależnie od skutków biznesowych i warto na to spojrzeć właśnie przez pryzmat bezpieczeństwa pacjenta. Po pierwszej analizie substancji czynnej potwierdziło się, że zanieczyszczenie nie pochodzi z API (API – substancja czynna, składnik leku). Następnie przebadano wszystkie serie wprowadzone do obrotu, wykonano setki badań w celu zrozumienia przyczyny i źródła jego powstawania.
Badania te potwierdziły, że gotowy produkt zawierał NDMA.

Co dalej?
Następnie przeprowadzono badania interakcji substancji leczniczej ze składnikami wypełniającymi. Analiza przyczyn ostatecznie pozwoliła ustalić z dużym prawdopodobieństwem, że zanieczyszczenie powstawało w wyniku interakcji pomiędzy składnikami wypełniającymi w procesie formulacji tabletki.

Czy w tym czasie produkty innych firm zawierające metforminę były wolne od NDMA?
To pytanie zdecydowanie do Głównego Inspektora Farmaceutycznego. W tym temacie warto podkreślić znaczenie czułości metod analitycznych, bo to ważny problem. Przy tak niskich stężeniach zanieczyszczeń i braku zwalidowanych metod łatwo jest popełnić błąd. Nam udało się szybko opracować bardzo czułą metodę, dzięki której mogliśmy wykryć ten problem. Dlatego jakość samej metody ma kluczowe znaczenie.

Często podkreślają Państwo, że Polpharma ma bardzo wyśrubowane procedury jakościowe. Dlaczego nie można unikać zanieczyszczenia NDMA, mając tak wysokie standardy jakości?
Żeby to zrozumieć, należy wrócić do podstaw, czyli do tego, co jako firma można zrobić, żeby dołożyć maksymalnej staranności w realizacji założeń zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta. Zaczyna się od wyboru dostawców. Polpharma kwalifikuje tylko tych, którzy mają odpowiednie certyfikacje. Następnie każde nowe źródło jest dodatkowo audytowane już na miejscu w celu określenia warunków produkcji. Kolejny krok to poddawanie analizie próbki API pod kątem zgodności z dokumentacją rejestracyjną. Dodatkowo realizowane są próby technologiczne i dodatkowe analizy.

To jak można przeoczyć NDMA?
Na świecie jest ponad 60 tys. substancji organicznych i nie jest możliwe wykonywanie badań na zawartość wszystkich związków. W przypadku NDMA w leku, ani producenci, np. API, ani regulator, czyli komisje lekowe, nie wiedzieli, że takie zanieczyszczenie może powstać w wyniku interakcji – w czasie syntezy API lub na późniejszych etapach, np. w granulacji.
Większość leków to aminy, podobnie jak substancje budujące nasz organizm czy żywność. Azotan i azotyny od wieków używane są jako nawozy, w przemyśle chemicznym lub jako substancje konserwujące żywność, np. w mięsach, rybach, serach. Nie ma ścisłych kontroli substancji pod kątem amin i azotynów. To dopiero produkt ich reakcji czyli nitrozoaminy sprawia duży problem.
Nauka cały czas idzie do przodu, dowiadujemy się nowych rzeczy i takim odkryciem było właśnie NDMA. W momencie, kiedy przemysł dowiedział się o ryzyku związanym z tymi substancjami, różne organizacje (EMA i inne) wdrożyły wymóg badań w kierunku zawartości nitrozoamin. Dziś na przykład wytypowano już potencjalne molekuły, które są obarczone takim ryzykiem i zalecono wszystkim producentom wykonanie analizy ryzyka występowania nitrozoamin w ich produktach.

Czy istnieje ryzyko, że w przyszłości świat nauki odkryje kolejne substancje, które mogą być ryzykowne?
Obawiam się, że tak. Dla przykładu całkiem niedawno dyskutowane było ryzyko zanieczyszczenia azydkiem w sartanach. Substancją uznawaną za substancję potencjalnie kancerogenną. Na szczęście wyniki badań pokazały że nasze produkty są bezpieczne i pod kontrolą. Wiele z tych substancji potencjalnie niebezpiecznych występuje powszechnie w żywności.

Podobnie było z NDMA, której w żywności również może być więcej niż w lekach?
Tak, np. dopuszczalny limit NDMA w metforminie został oceniony przez EMA na poziomie 0,03 ppm (0,03 µg/g). Oznacza to, że pacjent zażywając maksymalną dawkę metforminy nie powinien przyjąć zgodnie z rekomendacjami EMA więcej niż 96 ng (0,1 µg) N-nitrozodimetyloaminy (NDMA). Trzeba sobie uświadomić, jak bardzo niski jest to limit w odniesieniu do dopuszczalnego stężenia nitrozoamin w wodzie pitnej czy typowego stężenia tych związków w alkoholach, a konkretnie w piwie. Nitrozoaminy generowane podczas produkcji słodu przechodzą do piwa. Przykłady maksymalnych dopuszczalnych poziomów nitrozoamin w piwie to 5 μg/kg w Stanach Zjednoczonych, 0,5 μg/kg we Włoszech, Szwajcarii i Niemczech oraz 2-15 μg/kg w Rosji. Porównując limity dopuszczalne dla żywności należy sobie uświadomić, że jedno amerykańskie piwo 0,5 l może zawierać np. 25 x więcej nitrozoamin niż leki zawierające metforminę.

Formetic ponownie jest dostępny na rynku i jak wynika z powyższych faktów lekarze, pacjenci oraz farmaceuci mogą być pewni jego jakości i czuć się bezpiecznie?
Tak. Dodam jeszcze, że Polpharma jako pierwsza polska firma farmaceutyczna i jedna z 17 firm na całym świecie uruchomiła program testowania wszystkich substancji pomocniczych pod kątem obecności azotynów i azotanów niezależnie od deklaracji ich producentów, również tych używanych w żywności. Do produkcji leków dobierane są wysokooczyszczone substancje pomocnicze o kontrolowanym poziomie azotynów. Już dziś firma wyprzedziła europejskie rekomendacje i nałożyła na siebie dyscyplinę dodatkowych badań poziomu nitrozoamin w każdej serii zwalnianej do obrotu. Te leki są i będą tak bezpieczne, jak tylko jest to możliwe w obliczu danej wiedzy naukowej. A jeśli się Państwo zastanawiacie, którego producenta leku wybrać, to chętnie podpowiem: lek Polpharmy będzie najbardziej racjonalnym wyborem, bo osobiście gwarantuję jego jakość jako Dyrektor Pionu Grupy Polpharma.