Zalety stosowania sitagliptyny w leczeniu cukrzycy typu 2

Aktualnie w leczeniu cukrzycy stosuje się wiele grup leków, których efekt ma prowadzić do obniżenia poziomu glukozy we krwi. Do takich farmaceutyków, stosowanych w terapii cukrzycy typu 2, należą leki inkretynowe, a jednym z ich przedstawicieli jest sitagliptyna.

Czym są inkretyny?

Określając grupę leków inkretynowych należy przede wszystkim wyjaśnić, czym są inkretyny? Są to bowiem hormony, które wytwarzane są w komórkach jelit, a te w odpowiedzi na bodźce pokarmowe w układzie pokarmowym nasilają wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp Langerhansa w trzustce. Leki inkretynowe naśladują działanie inkretyn lub zwiększają ich stężenie przez zahamowanie rozkładających je enzymów.

W terapii cukrzycowej najważniejszym hormonem inkretynowym jest glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) ze znaczącą rolą w zakresie homeostazy glukozy w organizmie. Aktualnie w lecznictwie dostępne są leki działające w oparciu o efekt inkretynowy, tj. analogi GLP-1 ze zmodyfikowaną cząstką GL-1 z wydłużonym czasem działania oraz leki działające o efekt inaktywacji dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), której przykładem jest sitagliptyna.

Efekt działania hipoglikemizującego inhibitorów DPP-4

Efekt działania hipoglikemizującego inhibitorów DPP-4 tzw. gliptyn opiera się o wzrost stężenia aktywnego GLP-1 i glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) po spożyciu pokarmu (choć uwalniane są one w jelicie przez cały dzień), a skutkiem jego działania jest stymulacja komórek beta trzustki i wzrost wydzielania insuliny. Ponadto w wyniku działania leku dochodzi do supresji komórek alfa trzustki, co skutkuje zmniejszeniem wydzielania glukagonu z następczym obniżeniem wątrobowej produkcji glukozy, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi.

Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy w taki sposób, że w sytuacji niskiego poziomu stężenia glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.

W przypadku GLP-1 i GIP pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych, a GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Ponadto aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów.

Mechanizm działania sitagliptyny

Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sitagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy, czego efektem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią jest obniżenie wartości hemoglobiny A1c, wartości glikemii na czczo oraz glikemii poposiłkowej, a także obniżenie 24-godzinnego profilu glikemii. Sitagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. W dawce 100 mg po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, a jej stężenie w osoczu krwi osiąga szczytowe wartości w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, natomiast bezwzględna biodostępność kształtuje się na poziomie 87%. Ponadto jest wydalana w ok. 80 proc. w postaci niezmienionej przez nerki, zaś rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi ok. 12,4 godziny. Inaktywacja DPP-4 na poziomie 90% zachodzi w ciągu 15 minut po podaniu doustnym leku, a maksymalny efekt unieczynnienia enzymu to ok. 97 proc. Sitagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do DPP-4 i nie stwierdzono zarówno hamującego efektu do innych proteaz (DPP-8 i DPP-9) oraz jej wpływu na aktywność innych enzymów m.in. CYP450.

W Charakterystyce Produktu Leczniczego dla leków zawierających sitagliptynę podano, iż wystąpienie znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Ponadto badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 z udziałem CYP2C8, choć metabolizm może być istotny w przypadku eliminacji sitagliptyny w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, np. przy zastosowaniu ketokonazolu, rytonawiru czy klarytromycyny.

Wskazania

Wskazaniem do stosowania sitagliptyny jest zdiagnozowana cukrzyca typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii. Zaleca się jej stosowanie u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu czy to przeciwwskazań, czy nietolerancji. Sitagliptyna może być zalecona u pacjentów w tzw. terapii skojarzonej dwuskładnikowej, np. z metforminą (preparat dwuskładnikowy w jednej tabletce) bądź z pochodną sulfonylomocznika, bądź z pochodną tiazolidynodionu (agonista receptora PPARγ), ale także w terapii trójskładnikowej w skojarzeniu, np. z pochodną sulfonylomocznika i metforminą. Należy dodać, że sitagliptyna może zostać zalecona przez lekarza u pacjenta jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (czy to z metforminą, czy bez niej) w przypadku, kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu z ustaloną dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Dawkowanie i bezpieczeństwo terapii

Dawka dobowa sitagliptyny wynosi 100 mg przyjmowana jednorazowo, niezależnie od posiłku, a w skojarzeniu z metforminą czy i/lub z agonistą receptora PPARγ należy pozostawić wielkość ich dawek bez zmian. Natomiast w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną lekarz może rozważyć stosowanie u pacjenta mniejszej dawki sitagliptyny w celu ewentualnego zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii. W przypadku pominięcia dawki leku należy ją przyjąć jak najszybciej, aczkolwiek nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia.

Generalnie stwierdza się, że inhibitory DPP-4 należą do leków bezpiecznych, są z reguły dobrze tolerowane przez pacjentów, skuteczne w obniżeniu stężenia glukozy, przy małym ryzyku hipoglikemii. Ponadto wykazują korzystne działania na inne układy, m.in. na układ sercowo naczyniowy, nie powodują także wzrostu masy ciała.

Częstość występowania działań niepożądanych jest niska, choć nie można ich wykluczyć, a te pojawiają się w trakcie stosowania sitagliptyny u pacjentów głównie przyjmujących terapię skojarzoną, np. z metforminą (nudności, wzdęcia, biegunka, senność), z metforminą i pochodną sulfonylomocznika (hipoglikemia, zaparcia), z insuliną i z metforminą (objawy grypopodobne hipoglikemia, suchość w jamie ustnej).