Pęcherz nadreaktywny

Pęcherz nadreaktywny (ang. overactive bladder, OAB) jest częstym i uciążliwym problemem, istotnie wpływającym na jakość życia chorych. Problem ten rzutuje na ich zdrowie fizyczne i psychiczne. Pojęcie „pęcherz nadreaktywny” po raz pierwszy wprowadzono do codziennej praktyki klinicznej w 2002 r. oficjalnym dokumentem terminologicznym Międzynarodowego Towarzystwa Kontynencji (ang. International Continence Society, ICS)^[1]. Zgodnie z tą publikacją OAB jest zespołem objawów, na który składają się częstomocz, nokturia, parcie na mocz i nietrzymanie moczu przy nieobecności zakażenia układu moczowego lub innych patologii mogących prowadzić do wystąpienia wspomnianych objawów.

Epidemiologia OAB

Częstość występowania zespołu pęcherza nadreaktywnego została oceniona w kilku dużych międzynarodowych badaniach populacyjnych. Pokazano w nich, że OAB dotyka aż do 34% dorosłej części populacji Europy Zachodniej, 43% Ameryki Północnej, 25% Ameryki Południowej i 28% Azji^[2-4].

Częstość występowania zespołu pęcherza nadreaktywnego w populacji polskiej (oceniona w projekcie LUTS POLSKA z wykorzystaniem kwestionariusza OAB-V8, jednego z najlepszych obecnie dostępnych narzędzi przesiewowych/narzędzi screeningowych dla zespołu pęcherza nadreaktywnego na poziomie populacyjnym) wyniosła 26,8% u mężczyzn i 39,5% u kobiet; ogólna częstość występowania OAB wyniosła 33,9%^[5]. Zarówno w grupie mężczyzn jak i grupie kobiet częstość występowania OAB rosła wraz z wiekiem respondentów. Objawy OAB miały także negatywny wpływ na jakość życia, ponieważ 43% respondentów z prawdopodobnym zespołem OAB zgłaszało wątpliwości co do swojej jakości życia związanej z objawami urologicznymi.

Jednakże mniej niż 40% respondentów z prawdopodobnym zespołem OAB poszukiwało pomocy z powodu objawów OAB; większość z nich otrzymało leczenie (37,7%)^[6]. Nie stwierdziliśmy różnic w poszukiwaniu pomocy oraz otrzymywaniu leczenia pomiędzy obszarami miejskimi i wiejskimi. Farmakoterapia była najpowszechniejszą metodą leczenia OAB. Nie zaobserwowaliśmy różnic w satysfakcji z leczenia pomiędzy kobietami i mężczyznami, ale statystycznie więcej mężczyzn niż kobiet kontynuowało leczenie.

Co istotne, nie tylko objawy z fazy napełniania (typowe dla OAB), ale również objawy z fazy opróżniania czy objawy pomikcyjne w sposób istotny statystycznie wiązały się z zachowaniami zdrowotnymi w przebadanej grupie respondentów.

Diagnostyka

Jako że OAB jest zespołem objawów, diagnoza OAB jest w znacznej części diagnozą przez wykluczenie. Przyjmuje się, że dokładny wywiad lekarski powinien być pierwszym krokiem w ocenie pacjentów z podejrzeniem OAB^[7]. Ocenie powinny podlegać wszystkie objawy z dolnych dróg moczowych, a ewentualne inne przyczyny mogące prowadzić do wystąpienia objawów z fazy napełniania pęcherza moczowego powinny zostać wykluczone. Kolejnym etapem powinno być dokładne badanie fizykalne pacjenta uwzględniające również skrócone badanie neurologiczne.

Najważniejszym etapem diagnostyki zespołu pęcherza nadreaktywnego jest dziennik mikcji, który dostarcza danych obiektywnych o czynności dolnych dróg moczowych. Z wykorzystaniem dziennik mikcji możliwe jest rozpoznanie trzech głównych mechanizmów powstawania objawów z dolnych dróg moczowych: globalnej poliurii, nocnej polyurii oraz zmniejszonej czynnościowej pojemności pęcherza moczowego. Oprócz dziennika mikcji, zalecane jest również użycie odpowiedniego zwalidowanego kwestionariusza, dostarczającego danych subiektywnych, z perspektywy pacjenta.

Warto również zwrócić uwagę, że wykorzystanie dziennika mikcji i odpowiedniego kwestionariusza już na samym początku diagnostyki pomaga w późniejszym monitorowaniu efektów leczenia.

Ponieważ OAB można rozpoznać po wykluczeniu zakażenia układu moczowego, u wszystkich pacjentów podejrzewanych o zespół OAB zalecane jest wykonanie badania ogólnego moczu i/lub posiewu moczu^[7]. Inne badania dodatkowe, takie jak ocena zalegania moczu po mikcji, badanie urodynamiczne, cystoskopia, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, nie są rutynowo zalecane w diagnostyce pacjentów podejrzewanych o zespół OAB^[7]. Są one przede wszystkim zarezerwowane dla chorych niereagujących na dotychczasowe leczenie OAB oraz dla pacjentów, u których podejrzewa się istnienie innych przyczyn mogących wywoływać objawy z fazy napełniania pęcherza moczowego.

Leczenie

Cele leczenia zespołu pęcherza nadreaktywnego to łagodzenie lub wyeliminowanie uciążliwych objawów zespołu OAB, ich kontrolowanie, poprawa jakości życia chorych zawiązanej z objawami urologicznymi oraz umożliwienie pełnienia odpowiednich ról rodzinnych, społecznych i zawodowych.

Leczenie zespołu pęcherza nadreaktywnego jest etapowe. Pierwszą linie leczenia, od której zaczyna się terapię OAB stanowią podstawowa edukacja chorego o zespole pęcherza nadreaktywnego (w tym o możliwościach terapeutycznych, tak aby pacjent mógł podjąć świadomą decyzję dotyczącą dalszego postępowania), redukcja wagi ciała, modyfikacja ilości i czasu przyjmowanych płynów, regulacja czynności przewodu pokarmowego, zaprzestanie palenia tytoniu, techniki relaksacji, trening pęcherza moczowego, mikcja o określonych godzinach oraz fizjoterapia mięśni dna miednicy^{[7, 8]}.

Drugą linię leczenia stanowi farmakoterapia.

Leki antycholinergiczne (antymuskarynowe)

Leki antycholinergiczne (antymuskarynowe) stanowią podstawę farmakoterapii zespołu OAB. Poprzez oddziaływanie z receptorami muskarynowymi (głównie M2 i M3) zlokalizowanymi w mięśniu wypieracza pęcherza moczowego hamują jego skurcze. Pomimo różnic we właściwościach biochemicznych i farmakokinetycznych wszystkie obecnie dostępne leki antycholinergiczne stosowane w leczeniu zespołu OAB charakteryzują się podobną skutecznością^[8]. W podobnym zakresie poprawiają również jakość życia chorych związaną z objawami urologicznymi.

Poszczególne substancje różnią się jednak częstością występowania działań niepożądanych, wśród których suchość jamy ustnej jest najczęstszym działaniem ubocznym^[8]. Inne działania niepożądane obejmują zaparcia, niewyraźne widzenie, zmęczenie i zaburzenia funkcji poznawczych.

Niekorzystne działania uboczne częściej występują w przypadku preparatów antycholinergicznych o natychmiastowym uwalnianiu (ang. immediate release, IR) w porównaniu do preparatów o przedłużonym uwalnianiu (ang. extended release, ER). Dlatego nie jest zalecane stosowanie preparatów IR jeśli dostępne są preparaty ER^[7]. Ponadto ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zwykle również wzrasta wraz ze zwiększającą się dawką substancji czynnej.

Do leków starszej generacji w leczeniu OAB należą m.in. oksybutynina, propiweryna, tolterodyna oraz trospium; natomiast do leków nowszej generacji zalicza się solifenacynę, darifencynę czy fesoterodynę. Leki nowszej generacji, pomimo porównywalnej skuteczności z lekami starszej generacji w leczeniu OAB, charakteryzują się bardziej optymalną selektywnością wobec receptorów muskarynowych zlokalizowanych w pęcherzu moczowym, tj. działają głównie na receptory M2 i M3. Dzięki temu możliwe jest rzadsze występowanie efektów ubocznych. Przykładowo, stosowanie solifenacyny zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet trzykrotnie w porównaniu do stosowania oksybutyniny^[9]. To z kolei przekłada się na dłuższą wytrwałość pacjentów w leczeniu (ang. patient adherence). Dlatego też według niektórych średnio i długoterminowych badań roczny okres terapii solifenacyną możliwy jest nawet u ponad 80% pacjentów.

Leczenie zespołu OAB z wykorzystaniem leków antycholinergicznych jest przeciwwskazane u chorych z zaburzeniami z fazy opróżniania pęcherza moczowego (m.in. niewydolnością mięśnia wypieracza pęcherza moczowego, dużymi ilościami moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji), zespołami otępiennymi, zaburzeniami funkcji poznawczych, niekontrolowaną jaskrą zamkniętego kąta czy zespołem wydłużonego QT.

Istotnym problemem terapii z wykorzystaniem leków antycholinergicznych jest częsta dyskontynuacja leczenia[8]. Wśród głównych czynników związanych z zaprzestaniem przyjmowania leków antycholinergicznych wymienia się skuteczność niższą niż oczekiwana przez pacjenta (41,3%), występowanie działań niepożądanych (22,4%) oraz koszty leczenia (18,7%). Wymienione czynniki typowe są najczęściej dla starszych leków antycholinergicznych. Ponadto, ryzyko dyskontynuacji leczenia wydaje się być podobne zarówno dla preparatów IR, jak i ER. Większość pacjentów przestaje przyjmować leki antycholinergiczne w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia terapii.

Agoniści receptora beta-3

Mirabegron jest pierwszym klinicznie dostępnym agonistą receptora beta-3. Poprzez oddziaływanie z receptorem beta-3, mirabegron powoduje rozluźnienie mięśnia wypieracza pęcherza moczowego. Skuteczność mirabegronu w leczeniu zespołu OAB oraz naglącego nietrzymania moczu oraz pozytywny wpływ na jakość życia związaną z objawami urologicznymi zostały potwierdzone w kilku dużych randomizowanych badaniach klinicznych^[10]. W większości analiz nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w występowaniu działań niepożądanych w porównaniu do placebo. Wcześniejsze leczenie z zastosowaniem leków antycholinergicznych nie ma wpływu na efekt leczenia z wykorzystaniem agonisty receptora beta-3. Ponadto jeden z obecnie dostępnych przeglądów systematycznych wykazał, że mirabegron jest podobnie skuteczny do większości leków antycholinergicznych w zmniejszaniu epizodów naglącego nietrzymania moczu^[11].

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nadciśnienie tętnicze (7,3%), zapalenie nosogardzieli (3,4%) i zakażenia układu moczowego (3%), z ogólną częstością występowania działań niepożądanych podobną do placebo. Mirabegron nie powinien być stosowany u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym[8]. Niższe dawki leku powinny być stosowane u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Należy również ostrożnie stosować go u chorych z zaburzeniami rytmu serca. Niemniej mirabegron nie powoduje wydłużenia odstępu QT oraz nie zwiększa ciśnienia wewnątrzgałkowego. Ponadto mirabegron nie zwiększa częstości występowania suchości jamy ustnej (najczęstsze działanie niepożądane leków antycholinergicznych).

Ze względu na korzystny profil działań niepożądanych długoterminowe badania obserwacyjne pokazują większą wytrwałość pacjentów w leczeniu mirabegronem (ang. patient adherence) w porównaniu do leków antycholinergicznych^[12].

Farmakoterapia OAB u pacjentów w wieku podeszłym oraz jej wpływ na czynności poznawcze

Leki antycholinergiczne oraz agoniści receptora beta-3 są skuteczne w leczeniu zespołu OAB oraz naglącego nietrzymania moczu u starszych pacjentów^[8]. Niemniej leczenie OAB w grupie starszych chorych jest wymagające ze względu na wieloczynnikową etiologię OAB w tej specyficznej grupie chorych, wielochorobowość, zaburzenia czynności poznawczych, polipragmazję oraz zwiększone ryzyko działań niepożądanych.

Dwa niedawno opublikowane długoterminowe badania kohortowe pacjentów stosujących różne klasy leków o działaniu antycholinergicznym wykazały pogorszenie funkcji poznawczych, zmiany w metabolizmie centralnego systemu nerwowego i związek z atrofią mózgu^{[13, 14]}.

Ogólnie rzecz biorąc długoterminowy wpływ leków antycholinergicznych stosowanych w leczeniu OAB jest słabo poznany^[15]. Większość danych pochodzi z badań o krótkim okresie obserwacji, często niewystarczającym do uchwycenia istotnego pogorszenia czynności poznawczych w trakcie stosowanie leków o działaniu antycholinergicznym. Obecnie wydaje się, że leki antycholinergiczne nowszej generacji stosowane w leczeniu OAB (np. solifenacyna, darifencyna czy fesoterodyna) mogą wywierać mniejszy wpływ na czynności poznawcze.

Szczególną uwagę należy zwrócić na oksybutyninę, która według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego nie powinna być stosowana u pacjentów w wieku podeszłym oraz z zaburzeniami czynności poznawczych^[8]. Liczne badania udowodniły niekorzystny wpływ oksybutyniny (szczególnie formy IR) na funkcje kognitywne. Ponadto, długotrwałe stosowanie leków antycholinergicznych, w tym oksybutyniny, wykazuje skumulowane pogorszenie czynności poznawczych.

Rozpoczynając leczenie OAB z wykorzystaniem substancji antycholinergicznych u pacjentów w podeszłym wieku, należy obiektywnie ocenić i monitorować funkcje umysłowe^[7]. Konieczna jest również dokładna weryfikacja wszystkich zażywanych przez pacjenta leków, aby zidentyfikować te o możliwym/potencjalnym działaniu antycholinergicznym i uniknąć skumulowanego niekorzystnego wpływu na funkcje poznawcze wraz z ewentualnym rozpoczęciem farmakoterapii OAB. Ryzyko zaburzeń funkcji kognitywnych wzrasta wraz z czasem farmakoterapii. Zaleca się, aby terapię rozpoczynać od najniższej możliwej dawki, którą można ewentualnie stopniowo zwiększać w celu uzyskania najlepszego efektu leczniczego przy jednoczesnym monitorowaniu działań niepożądanych.

Trzecią linię leczenia zespołu OAB stanowią iniekcje toksyny botulinowej do mięśnia wypieracza pęcherza moczowego (zalecana dawka to 100U, czas działania toksyny botulinowej to średnio ok. 9 miesięcy, a najczęstsze działania niepożądane to zwiększenie zalegania moczu po mikcji oraz zakażenia układu moczowego) oraz neuromodulacja krzyżowa wykorzystującą korzenie nerwowe z odcinka krzyżowego rdzenia kręgowego.

Obie metody leczenia, czyli zarówno toksyna botulinowa, jak i neurmodulacja krzyżowa, uznane są za skuteczne, bezpieczne i minimalnie inwazyjne metody leczenia opornego na farmakoterapię zespołu pęcherza nadreaktywnego i rekomendowane przez najpoważniejsze towarzystwa urologiczne na świecie^[8]. W prognozie długoterminowej obie metody leczenia wydają się być również podobnie skuteczne^{[16, 17]}.