Kwas masłowy – nowa wiedza o znanej cząsteczce

autor: dr Adam Kiciak

Artykuł prezentuje uaktualnioną wiedzę na temat aktywności kwasu masłowego oraz wartości klinicznej zastosowania jego preparatów w terapii pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego.

Znaczenie kwasu masłowego w zespole jelita nadwrażliwego
Szacuje się, że dolegliwości związane z zaburzeniami funkcjonowania przewodu pokarmowego, takie jak zespół jelita drażliwego, występują u 10-30% populacji. Do głównych objawów zalicza się występowanie bólu w jamie brzusznej, biegunek oraz zmian warunków panujących w świetle jelita. Zalecenia dla pacjenta najczęściej obejmują modyfikację diety, zmianę trybu życia oraz farmakoterapię (leki regulujące motorykę przewodu pokarmowego, rozkurczowe, przeciwbiegunkowe, przeczyszczające, przeciwdepresyjne, antybiotyki, probiotyki) i psychoterapię.

W jednym z badań przebadano mikrobiom 113 pacjentów z IBS i 66 osób w grupie kontrolnej. Stwierdzono statystycznie znamienny spadek ilości bakterii produkujących kwas masłowy w grupie pacjentów z IBS, w szczególności z IBS-D (postać biegunkowa) i IBS-M (postać mieszana biegunkowo-zaparciowa)(p=0,002).

Jednym ze związków, który daje duże szanse powodzenia w terapii zaburzeń czynnościowych jelit, jest maślan sodu. W 2011 r. Borycka-Kiciak i wsp.[1] oceniali wpływ maślanu sodu na wybrane parametry kliniczne w przebiegu zespołu jelita nadwrażliwego u pacjentów w obserwacji 6-tygodniowej. Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę kontrolną (29 pacjentów) otrzymującą przez cały okres badania leczenie standardowe trimebutyną lub mebeweryną oraz grupę badaną otrzymującą poza standardowym leczeniem dodatkowo maślan sodu w dawce 300 mg dziennie. Po sześciu tygodniach zaobserwowano znamienną statystycznie poprawę w odniesieniu do wymienionych objawów na korzyść grupy badanej. Co więcej, uzyskano znamienną poprawę subiektywnej oceny jakości życia u wszystkich pacjentów otrzymujących maślan sodu.

W 2011 Banasiewicz i wsp.[2] przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne z udziałem 66 pacjentów z wieloletnim wywiadem IBS rozpoznanym na podstawie kryteriów rzymskich II i podzielonych na grupę kontrolną (n=32) oraz grupę pacjentów otrzymujących maślan sodu (n=34) w dawce 300 mg/dzień (2 x 150 mg), prowadząc obserwacje przez 4, a następnie 12 tygodni gromadząc dane według skali VAS-IBS (the Visual Analogue Scale for IBS). Oceniano ból w nadbrzuszu, częstość występowania wzdęć, zaburzenia w wypróżnianiu, obecność śluzu w stolcu oraz jakość życia na podstawie kwestionariusza IBS-QoL. W 4 tygodnie od rozpoczęcia  badania u pacjentów w grupie otrzymującej maślan sodu zaobserwowano istotny spadek w częstości występowania bólu w nadbrzuszu oraz osłabienie poposiłkowych dolegliwości bólowych, natomiast po 12 tygodniach nastąpił istotny statystycznie spadek częstości występowania wszystkich badanych dolegliwości oraz poprawa jakości życia pacjentów. Zastosowany maślan sodu u pacjentów cierpiących na dysfunkcje czynnościowe jelit (IBS) jest jednym z kluczowych czynników jelitowej homeostazy, wzmagając naturalne procesy gojenia i regeneracji nabłonka jelitowego. Zmniejszenie częstości występowania dolegliwości bólowych charakterystycznych dla IBS może być spowodowane obniżeniem przez maślan nadwrażliwości receptorowej w jelicie.

Zaparcia czynnościowe
Skład flory bakteryjnej kształtowany jest przez dwa zbiory bakterii – Firmicutes (typ pospolitych Gram-dodatnich bakterii, do których należą m.in. Clostridium, bakterie mlekowe, bakterie produkujące kwas masłowy) i Bacteroidetes (pałeczki Gram-ujemne należące do bezwzględnych beztlenowców), które stanowią 90-99% całego mikrobiomu; dominują Firmicutes – 50-80%[3].

W badaniu w grupie 161 osób w wieku 65-96 wykazano, że skład mikrobioty kału, w porównaniu, że składem mikrobioty kału 9 zdrowych młodych ochotników (28-46 lat), istotnie przechylał się na korzyść Bacteroidetes[4].

W badaniach podstawowych na modelu zwierzęcym wykazano, że kwas masłowy zwiększa efektywność ruchów perystaltycznych przez poprawę kurczliwości mięśniówki gładkiej jelita grubego i regulację przekaźnictwa nerwowego, szczególnie w przypadku osłabionej perystaltyki, co zdarza się w przebiegu zaparć czynnościowych u osób starszych[5]. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu[6], w grupie 11 zdrowych ochotników, zaplanowano samodzielne aplikowanie wlewek doodbytniczych w następującym schemacie: zawierających 100 mmol/l kwasu masłowego w pierwszym tygodniu, 50 mmol/l kwasu masłowego w drugim tygodniu i placebo (sól fizjologiczną) w trzecim tygodniu. Zastosowanie kwasu masłowego w dawce 50 mmol/l skutkowało zmniejszeniem wskaźnika bólu o 23,9%, w dawce 100 mmol/l – o 42,1%, a wskaźnika dyskomfortu, odpowiednio o 44,2% i 69,0% przy ciśnieniu 4 mmHg. W podsumowaniu badania stwierdzono, że doodbytnicze podawanie kwasu masłowego prowadzi do zależnego od dawki zmniejszenia wrażliwości trzewnej, a ta ostatnia odgrywa kluczową rolę w zaburzeniach motoryki jelit (w tym zaparć czynnościowych), bólów brzucha lub dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej.

Biegunki
Maślan sodu może też chronić przed wystąpieniem biegunek poprzez zwiększone biernie wchłanianie wody w jelicie grubym i mieć wpływ na właściwości mikroflory jelitowej[7]. Maślan jest łatwy do podawania, przeciwdziała ostrym stanom odwodnienia, może być stosowany w długotrwałym leczeniu oraz zapobieganiu tzw. biegunki podróżnych występującej u przemieszczających się z krajów o wyższym standardzie higienicznym do krajów o niższych standardach. O ile zastosowanie substancji antybakteryjnych w leczeniu biegunki podróżnych przynosi wymierne i szybko odczuwalne korzyści, o tyle brak jest możliwości prewencji. Pomijając standardowe zalecenia polegające na podwyższonej ostrożności dotyczącej higieny oraz żywności, zaleca się spożywanie ciepłych posiłków, butelkowanej wody, owoców i warzyw z nienaruszoną skórą. Farmakologiczne zalecenia obejmują stosowanie rifaksaminy, fluorochinolonu oraz bakterii z rodzaju Lactobacillus. Krokowicz i wsp.[8] podjęli próbę wykazania prewencyjnego działania mieszaniny kwasów organicznych w matrycy lipidowej (250 mg maślanu sodu; 100 mg kwasu fumarowego; 60 mg kwasu cytrynowego; 50 mg kwasu sorbowego; 40 mg kwasu jabłkowego) na biegunkę podróżnych. Badanie ukończyło 42 pacjentów, 20 w grupie placebo oraz 22 otrzymujących mieszaninę kwasów 3 dni przed wyjazdem. W grupie otrzymującej preparat wystąpienie biegunki podróżnych wynosiło 4,5%, podczas gdy w grupie placebo aż 40%, również istotny statystycznie spadek na korzyść grupy badanej zaobserwowano w redukcji liczby wypróżnień na dzień oraz dolegliwości gastrycznych (ból w jamie brzusznej, nudności). Podobnie korzystne efekty obserwuje się po zastosowaniu mieszaniny maślanu sodu oraz dwutlenku krzemu (A300) (Krokowicz i wsp. 2014)[9].

Inne zastosowania kwasu masłowego
Randomizowane prospektywne badanie kliniczne[10] z udziałem pacjentów (n=73) ze stwierdzoną klinicznie chorobą uchyłkową podzielono na grupę kontrolną i badaną otrzymującą maślan sodu 300 mg/dzień (2 x 150 mg) z badaniem kontrolnym po 12 miesiącach. Badanie ukończyło 30 pacjentów otrzymujących maślan sodu i 22 pacjentów z grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Pacjenci w grupie badanej deklarowali zmniejszenie częstotliwości występowania klinicznych symptomów choroby uchyłkowej oraz istotne mniejsze uczucie dyskomfortu i bólu w jamie brzusznej w porównaniu do grupy placebo.

Podsumowanie
Nasza wiedza na temat znaczenia i roli kwasu masłowego nieustannie wzrasta, coraz więcej dowiadujemy się o mechanizmach za pośrednictwem których kwas masłowy wpływa na dialog między mikrobiomem, a gospodarzem. Obecnie wydaje się, że wszystkie opisane wyżej kliniczne aspekty zastosowania kwasu masłowego mają swoje podłoże w jego wpływie na lokalny układ odpornościowy, mechanizmy regulacji perystaltyki jelitowej, nasilenie procesów zapalnych, jak również mechanizmy regulacji osi mózg-jelita[11]. Jego złożony mechanizm działania wydaje się być istotnie współodpowiedzialny za utrzymanie symbiozy i homeostazy w organizmie.

Z powodu ograniczenia tego opracowania do preparatów kwasu masłowego podawanych drogą doustną w ilościach, które nie dają możliwości na przenikanie istotnych ilości kwasu masłowego do krążenia ogólnego, nie zdecydowano się na przedstawienie prac dokumentujących znaczenie kwasu masłowego w ograniczaniu insulinooporności obwodowej w cukrzycy typu 2.[12], czy zapobieganiu wzrostowi masy ciała[13], co stanowi dalsze poważne wyzwania dla firm farmaceutycznych. Niewątpliwe kolejne lata przyniosą nowe odkrycia i fascynujące doniesienia na temat tych obszarów działania, a tym samym terapeutycznych możliwości wynikających ze stosowania kwasu masłowego.

Piśmiennictwo:
1. Tarnowski W et al. „Wyniki leczenia zespołu jelita nadwrażliwego z zastosowaniem kwasu masłowego – raport wstępny“. Gastroenterologia praktyczna. 2011; 1:43-48.
2. Banasiewicz T, Kaczmarek E. Wpływ Chronionego Maślanu Sodu na częstość i nasilenie wybranych objawów klinicznych u chorych z zespołem jelita nadwrażliwego. Gastroenterologia Praktyczna 2012; 1:48-54.
3. Biagi E et al. Ageing of the human metaorganism: the microbial counterpart AGE February 2012; 34(1):247-267.
4. Claesson MJ et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 Suppl 1:4586-91.
5. Bajka BH et al. Butyrylated starch increases large bowel butyrate levels and lowers colonic smooth muscle contractility in rats. Nut Res. 2010; 30:427-34.
6. Vanhoutvin SA et al. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers. Neurogastroenterol Motil. 2009; 9:952-e76.
7. Velázquez OC et al. Butyrate and the colonocyte. Production, absorption, metabolism and therapeutic implications. Adv Exp Biol. 1997; 427:123-134.
8. Krokowicz Ł et al. Sodium butyrate and short chain fatty acids in prevention of travellers’ diarrhoea: A randomized prospective study. Travel Medicine and Infectious Disease. 2014; 12:183e188.
9. Krokowicz Ł et al. Management of traveller’s diarrhoea with a combination of sodium butyrate, organic acids, and A-300 silicon dioxide. Przegląd Gastroenterol. 2014; 9(5):285-290.
10. Krokowicz  L et al. Microencapsulated sodium butyrate administered to patients with diverticulosis decreases incidence of diverticulitis – a prospective randomized study. Int J Colorectal Dis. 2013; 29(3):387-93.
11. Marchesi JR et al.: The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut 2016; 65 (2): 330-339.
12. Khan S, Jena GB. Protective role of sodium butyrate, a HDAC inhibitor on beta-cell proliferation, function and glucose homeostasis through modulation of p38/ERK MAPK and apoptotic pathways: Study in juvenile diabetic rat. Chemico-Biological Interactions. 2014; 213:1-76.
13. Lin HV et al. Butyrate and Propionate Protect against Diet-Induced Obesity and Regulate Gut Hormones via Free Fatty Acid Receptor 3-Independent Mechanisms. PLoS ONE 2012; 7(4): e35240.