Trimebutyna w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego (IBS)

Trimebutyna jest lekiem skutecznym w łagodzeniu dolegliwości bólowych występujących w przebiegu zespołu jelita nadwrażliwego (IBS). Dobrze udokumentowane bezpieczeństwo farmakologiczne leku sprawia, że można go stosować nawet u dzieci. Artykuł prezentuje przegląd aktualnej wiedzy na temat skuteczności trimebutyny oraz możliwości jej zastosowania w terapii różnych podtypów IBS.

autorzy:
dr n. med. Anna Rycyk-Bojarzyńska
prof. dr hab. n. med. Beata Kasztelan-Szczerbińska
prof. dr hab. n. med. Halina Cichoż-Lach
Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Halina Cichoż-Lach

Wstęp

Zespół jelita nadwrażliwego (IBS) jest bardzo rozpowszechnionym schorzeniem. Jest to jedna z najczęściej występujących chorób wśród zaburzeń interakcji jelitowo-mózgowych, wcześniej nazywanych czynnościowymi. Dotyka 11%-15% pacjentów i jest chorobą o okresach zaostrzeń i remisji^{[1, 2]}. Jest obecnie najczęściej rozpoznawaną przewlekłą chorobą jelita^[3]. IBS znacząco wpływa na jakość życia pacjenta, pogarszając ją, doprowadzając do wycofania się z życia społecznego, pojawienia się lęku przed wystąpieniem kolejnego okresu zaostrzenia choroby oraz ograniczenia udziału pacjenta w codziennych zajęciach, a nierzadko nawet rezygnacji z kariery zawodowej. Właściwe postępowanie u chorych z IBS od dawna skupia uwagę międzynarodowych ekspertów, ponieważ terapia jednym lekiem rzadko kiedy łagodzi uciążliwe objawy u większości pacjentów.

Kryteria rozpoznania zespołu jelita nadwrażliwego (IBS)

Rozpoznanie zespołu jelita nadwrażliwego (IBS) powinno być postawione w oparciu o Kryteria Rzymskie IV, które zostały opublikowane w 2016 roku i stanowią międzynarodowy konsensus dotyczący chorób czynnościowych przewodu pokarmowego. Wśród nich wyróżnia się choroby czynnościowe jelit (kategoria C), spośród których najczęściej występującą jest zespół jelita nadwrażliwego^{[2, 4]}.

IBS podzielono na podtypy:

• IBS z dominującym zaparciem (IBS-C, constipation),


• IBS z dominującą biegunką (IBS-D, diarrhea),


• IBS ze zmiennym rytmem wypróżnień (IBS-M, mixed),


• niesklasyfikowana postać IBS (IBS-U, unclassified).

W różnicowaniu powyższych podtypów IBS wykorzystuje się bristolską skalę uformowania stolca. Stosuje się ją jedynie w odniesieniu do stolców nieprawidłowych, mając na uwadze, że wielu pacjentów z IBS ma okresy remisji, kiedy stolec jest prawidłowo uformowany.

Rozpoznanie IBS powinno być ustalone na podstawie objawów klinicznych. Kluczowy jest wywiad lekarski, zebrany w rzetelny sposób, badanie fizykalne oraz badania laboratoryjne, jednak ograniczone do jak najmniejszej liczby (przede wszystkim morfologia krwi obwodowej i stężenie białka C reaktywnego – CRP). Przydatnym parametrem diagnostycznym jest oznaczenie stężenia kalprotektyny w stolcu, co pozwala różnicować IBS z chorobą zapalną jelit^{[2, 4]}.

Kryteria rozpoznania zespołu jelita nadwrażliwego przedstawia tabela 1^{[2, 4]}.

Kolonoskopia zalecana jest jedynie u pacjentów z objawami alarmującymi oraz czynnikami ryzyka wystąpienia choroby organicznej, a także u osób po 50. roku życia jako badanie w kierunku nowotworów jelita grubego.

W przypadku wykonywania kolonoskopii u pacjentów z IBS-D, zwłaszcza u kobiet po 50. roku życia, zaleca się pobranie wycinków z prawej i lewej połowy okrężnicy w celu wykluczenia mikroskopowego zapalenia jelita grubego. U pacjentów z IBS-D i IBS-M należy wykonać badania serologiczne (przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej IgA i IgA całkowite), aby wykluczyć celiakię. Ze względu na częste współistnienie SIBO (ang. small intestine bacterial overgrowth – zespół rozrostu bakteryjnego) u chorych z IBS-D (5 razy częściej niż u zdrowych pacjentów) lub nasilonym wzdęciem można wykonać testy oddechowe w kierunku SIBO^{[2, 4]}. Zespół jelita nadwrażliwego w postaci biegunkowej należy także różnicować z przewlekłą niewydolnością trzustki, nietolerancją laktozy, a także idiopatycznym niewchłanianiem kwasów żółciowych^{[4, 5]}. Poza typowymi objawami służącymi do rozpoznania IBS pacjenci dotknięci tym schorzeniem prezentują szereg niespecyficznych objawów, niemających znaczenia diagnostycznego, a powodujących duże trudności u lekarzy w postawieniu właściwego rozpoznania. U chorych z IBS dość często występują objawy spoza układu pokarmowe- go, takie jak senność, częste bóle głowy i pleców w odcinku lędźwiowym, nocne oddawanie moczu, częste i naglące oddawanie moczu, zaburzenia miesiączkowania i dyspareunia^{[2, 4]}.

Leczenie IBS

Według Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii w celu zmniejszenia objawów należy przez 6 tygodni podjąć próbę zastosowania diety z małą zawartością fermentujących cukrów prostych i polioli (dieta low-FODMAP)^[2].

Ze względu na brak wystarczających dowodów nie jest rekomendowane powtarzanie tej diety. Najnowsze wytyczne zalecają spożycie błonnika rozpuszczalnego, który występuje w surowych jarzynach i owocach, natomiast nie zaleca się spożywania błonnika nierozpuszczalnego zawartego np. w suchych otrębach, który może być przyczyną nasilonych wzdęć i dolegliwości bólowych brzucha^[6]. Sugerowana dobowa dawka błonnika wynosi 10-25 g^[2]. Niektóre leki ze względu na swoją skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa niezmiennie wymieniane są jako stały element w schematach terapeutycznych proponowanych do zastosowania u pacjentów z rozpoznaniem wymienionych chorób – są to leki rozkurczowe, do których należy trimebutyna.

Maleinian trimebutyny

Maleinian trimebutyny jest stosowany od późnych lat 60. XX wieku^[7]. Jest on uważany za dobrze tolerowany i bezpieczny lek^[8]. Początkowo twierdzono, że jej przeciwbólowe działanie wynika z efektu spazmolitycznego, jednak obecnie wiadomo, że oddziałując poprzez receptory opioidowe µ, K i 8, doprowadza do uwalniania peptydów żołądkowo-jelitowych w przewodzie pokarmowym. Ponadto bierze udział w regulacji nadwrażliwości trzewnej. Trimebutyna wpływa na jelito na wielu płaszczyznach: na funkcję motoryczną, kontrolę receptorów bólowych, a także jako modulator kanałów jonowych jelita, co czyni ją wyjątkowym lekiem w leczeniu zaburzeń czynnościowych, dzięki czemu może być wykorzystywana w każdym podtypie IBS (zarówno w postaci zaparciowej, mieszanej, jak i biegunkowej)^[7].

Liczne badania kliniczne dowiodły znaczącego wpływu trimebutyny na receptory opioidowe jelita. W badaniu Distrutti i wsp. pochodna trimebutyny (NO2-Arg-Trim) wyciszała aktywność bólową u szczurów poprzez interakcję z opioidowym agonistą trimebutyny w tkance jelitowej^[9]. Z kolei w badaniu Ogawa i wsp. dowiedziono, że trimebutyna hamuje aktywację kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny 1 (IRAK1) obecnej w szlaku sygnałowym TLR4 (toll like receptor 4), przez co wywiera ochronny wpływ przed sepsą u myszy i może być rozważana jako potencjalny lek immunosupresyjny i przeciwzapalny, oddziałując na receptory szlaku sygnałowego TLRs (toll like receptors)[10]. Opisano, że u zwierząt i ludzi trimebutyna jest metabolizowana w wątrobie do aktywnej pochodnej zwanej N-demetylotrimebutyną, która blokuje aktywność kanałów sodowych i wykazuje silne działanie miejscowo znieczulające^[7]. Najnowsze badania wskazują nawet, że może ona wywierać efekt przeciwnowotworowy w obrębie przewodu pokarmowego oraz mózgu^{[4, 6]}.

Właściwości biochemiczne, szeroki zakres działania oraz korzystny profil bezpieczeństwa sprawiają, że lek ten jest chętnie stosowany w codziennej praktyce lekarskiej. Trimebutyna jest uznawana za bezpieczny lek, bez poważnych działań niepożądanych^{[11, 12]}.

Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 1-2 h po podaniu doustnym. Jest dostępna w postaci tabletek powlekanych (100 mg oraz 200 mg) lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. W ok. 5% wiąże się z białkami osocza. Wydalana jest głównie z moczem, ok. 70% w ciągu 24 h. W poniższej tabeli (Tabela 2) przedstawiono dawkowanie dobowe postaci doustnej trimebutyny w tabletkach u dorosłych pacjentów w określonych wskazaniach^[13].

W wieloośrodkowym badaniu na dużej grupie pacjentów (n=211) potwierdzono korzystny wpływ stosowania trimebutyny w dawce 300 mg 2×1 w dyspepsji czynnościowej^[12]. Zhong i wsp. dowiedli, że stosowanie trimebutyny w podtypie IBS-D wiąże się z dużą skutecznością, małymi kosztami i małym prawdopodobieństwem wystąpienia reakcji niepożądanych^[14]. W przypadku zespołów nakładania, np. IBS/GERD, również dowiedziono skuteczności trimebutyny w poprawie stopnia jakości życia pacjentów^{[15, 16]}.

Podsumowanie

Diagnoza zespołu jelita nadwrażliwego opiera się na symptomach zgłaszanych przez pacjentów. W toku ścieżki diagnostycznej bardzo często występujące nadmierne wykonywanie badań prowadzi do generowania ogromnych kosztów systemów zdrowotnych na całym świecie. Mając świadomość, że zespół jelita nadwrażliwego występuje często i jest chorobą przewlekłą, która znacznie wpływa na zmniejszenie jakości życia pacjentów nią dotkniętych, nadal trwają poszukiwania skutecznej terapii. Trimebutyna jako lek bezpieczny, tani, a także skuteczny wywiera swój korzystny efekt, działając na wielu płaszczyznach. Jako regulator motoryki jelit, lek przyspieszający opróżnianie żołądkowe, aktywator uwalniania hormonów jelitowych, modulator wrażliwości trzewnej, jak również potencjalny czynnik modyfikujący skład mikrobioty jelitowej, oddziałuje na receptory opioidowe, działając przeciwbólowo w IBS. Niektóre właściwości trimebutyny wymagają jeszcze potwierdzenia, ale dostępne dowody jednoznacznie wskazują na możliwość jej zastosowania we wszystkich podtypach IBS^{[15, 17, 18]}.