PPI w leczeniu chorób przewodu pokarmowego

W leczeniu chorób przewodu pokarmowego, związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego w żołądku, zastosowanie mają alkalia, antagoniści receptora histaminowego H2 (H2RA) oraz inhibitory pompy protonowej (PPI). Preparaty alkaliów, które zobojętniają i buforują kwas solny, najczęściej są mieszaniną wodorowęglanu sodowego oraz soli glinu, wapnia i magnezu. Przyjmuje się je doraźnie, w celu zobojętnienia kwasu już wydzielonego, co łagodzi zgagę lub ból w nadbrzuszu, przynosząc choremu natychmiastową lecz krótkotrwałą ulgę. Dostępne w Polsce H2RA to ranitydyna i famotydyna, które hamują wydzielanie kwasu solnego przez pobudzane histaminą komórki okładzinowe żołądka. Działanie H2RA utrzymuje się do 12 godz., lecz po kilku dniach stosowania pojawia się zjawisko tachyfilaksji, które sprawia, że siła działania tych leków znacznie osłabia się. Dlatego też, H2RA mogą być stosowane w krótkotrwałej terapii. Nie ulega wątpliwości, że najsilniej i najdłużej (do ok. 72 godzin) wydzielanie kwasu hamują PPI.

Wskazania do stosowania PPI
Uznane wskazania do stosowania PPI to: choroba wrzodowa i jej powikłania, eradykacja H. pylori, choroba refluksowa przełyku (GERD), dyspepsja, leczenie i prewencja gastrotoksycznych efektów niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kwasu acetylosalicylowego oraz zespół Zollingera-Ellisona. W praktyce, PPI stosowane są na coraz większą skalę i przez coraz dłuższy czas – nierzadko, niezgodnie ze wskazaniami [1]. Przykładem może tu być nagminne przepisywanie leków z tej grupy chorym stosującym glukokortykosteroidy, w celu zapewnienia ochrony błony śluzowej żołądka. Należy jednak pamiętać, że wskazanie do zastosowania PPI w celu gastroprotekcji pojawia się dopiero wtedy, gdy u chorego przyjmującego glukokortykosteroidy występują dodatkowe czynniki ryzyka uszkodzenia błony śluzowej żołądka, jak np. choroba wrzodowa – aktywna lub w wywiadzie, równoczesne stosowanie NLPZ bądź leków przeciwpłytkowych.

Bezpieczeństwo PPI
PPI uznawane są za leki względnie bezpieczne i ich krótkotrwałe stosowanie, tzn. przez 2-4 tyg., nie wiąże się z występowaniem istotnych objawów niepożądanych. Należy tu jedynie pamiętać o możliwości interakcji PPI z innymi lekami - na etapie ich metabolizmu w wątrobie, bądź w wyniku upośledzenia wchłaniania tych leków w żołądku. Wiadomo, że hamowanie wydzielania HCl przez PPI upośledza wchłanianie: ampicyliny, soli żelaza, ketokonazolu, itrakonazolu oraz leków antyretrowirusowych: indinaviru, atazanaviru i delavirdyny [2]. Natomiast lanzoprazol może zmniejszać skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, a omeprazol i esomeprazol może o 25-50 proc. zmniejszyć klirens diazepamu. Leki z grupy PPI w różnym stopniu spowalniają metabolizm fenytoiny i warfaryny, lecz najprawdopodobniej nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. U pacjentów stosujących PPI przez 4-8 tyg. należy pamiętać o odkrytym niedawno zjawisku, opisywanym jako „efekt odbicia HCl” [3, 4]. Otóż, silne zablokowanie wydzielającej w żołądku kwas solny pompy protonowo-potasowej (H/KATP-aza), na zasadzie sprzężenia zwrotnego, wywołuje zwiększenie wydzielania gastryny. Po odstawieniu PPI, pompa protonowo potasowa ulega odblokowaniu, a wydzielana w nadmiarze gastryna powoduje zwiększone wydzielanie HCl, które może utrzymywać się przez wiele tygodni lub miesięcy. Zjawisko to ma znaczenie praktyczne, o czym dowiadujemy się z ostatnio opublikowanych prac [3, 4]. Okazuje się, że u zdrowych ochotników, odstawienie PPI (ezomeprazolw dawce 40 mg dziennie) po 8 tygodniach ich stosowania wywołuje objawy związane z nadmiernym wydzielaniem kwasu - zgaga, kwaśna regurgitacja lub dyspepsja [3]. Podobne wyniki uzyskano po odstawieniu pantoprazolu stosowanego przez 4 tygodnie, w dawce 40 mg dziennie [4]. W oparciu o te obserwacje można sformułować następujące zalecenia: l PPI należy stosować z rozwagą,
- w teście z PPI nie powinno się stosować leku dłużej niż 1-2 tygodnie,
- terapia z PPI „step down” (dążenie do jak najmniejszej skutecznej dawki) może zmniejszyć ryzyko wystąpienia efektu odbicia HCl,
- należy informować pacjentów o „efekcie odbicia”.
Od kilku lat w literaturze pojawiają się doniesienia na temat niekorzystnych efektów długotrwałego (przez 12 mies. i dłużej) stosowania PPI [5]. Wystąpienie tych efektów jest zróżnicowane osobniczo i zależy, między innymi, od genetycznie uwarunkowanych różnic w metabolizmie tych leków w wątrobie, związanych z polimorfizmem cytochromu P450 (CYP). W oparciu o analizę dostępnych informacji można stwierdzić, że długotrwałe stosowanie PPI:
* Znacznie zwiększa częstość występowania polipów sklepienia żołądka. Na szczęście tylko 1 proc. tych polipów wykazuje cechy dysplazji i to małego stopnia.
* Nie zwiększa ryzyka występowania innych nowotworów.
* Zwiększa ryzyko zachorowania na pozaszpitalne zapalenie płuc.
* U chorych hospitalizowanych zwiększa ryzyko biegunki związanej z Clostridium difficile.
* U osób starszych prowadzi do niedoboru witaminy B12 i wapnia.
* Prowadzi do niedoboru magnezu, poprzez upośledzenie jego wchłaniania w jelicie cienkim.

Interakcja PPI z klopidogrelem
Klopidogrel - powszechnie dzisiaj stosowany lek przeciwpłytkowy, aby stał się aktywny, musi zostać przekształcony przez wątrobowe enzymy z grupy cytochromu P450 (CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5). Te same enzymy, a szczególnie CYP2C19 metabolizują PPI. Równoczesne stosowanie PPI i klopidogrelu może więc utrudniać aktywację tego leku i osłabiać jego efekt hamujący funkcję płytek. Hipotezę tą potwierdza większość badań „in vitro” funkcji płytek krwi uzyskanych od chorych przyjmujących jednocześnie PPI i klopidogrel [6]. Natomiast, sprzeczne informacje napływają na temat interakcji tych leków „in vivo” [7]. Część spośród opublikowanych badań wykazuje, że jednoczesne stosowanie PPI i klopidogrelu o 5-15 proc. zwiększa ryzyko kolejnego zawału serca lub innego incydentu naczyniowo-sercowego, podczas gdy inne badania takiej zależności nie wykazują. W niektórych badaniach sugeruje się, że w przypadku stosowania pantoprazolu ryzyko szkodliwej interakcji z klopidogrelem jest mniejsze [8], lecz inne badania tego nie potwierdzają [9]. Wydaje się, że w wielu badaniach poświęconych interakcji PPI z klopidogrelem, sugestie dotyczące szkodliwości tej interakcji wynikają z niewłaściwej selekcji chorych do badanych grup. Inaczej mówiąc, to nie interakcja może szkodzić, lecz PPI włączane są u chorych obarczonych większym ryzykiem choroby i zgonu z powodu cięższego przebiegu schorzeń układu sercowo-naczyniowego lub większej liczby chorób towarzyszących. Nadal aktualne pozostaje więc pytanie, czy interakcja PPI z klopidogrelem jest istotna klinicznie? Niemal wszystkie meta-analizy badań poświęconych tej interakcji kończą się wnioskiem, że w celu ostatecznego rozstrzygnięcia tego problemu potrzeba dalszych, dobrze zaplanowanych badań klinicznych. Odpowiednie badania powinny rozstrzygnąć czy rozwiązaniem problemu może być rozdzielenie dawek obu leków, tzn. przyjmowanie klopidogrelu rano, a PPI wieczorem. Zanim problem zostanie ostatecznie rozstrzygnięty, FDA zaleca:
* Lekarze powinni nadal przepisywać chorym klopidogrel, a pacjenci powinni przyjmować klopidogrel wg zaleceń. Wykazano bowiem, że klopidogrel zapobiega powstawaniu skrzepliny, która może spowodować zawał serca lub udar mózgu.
* Lekarze powinni zweryfikować potrzebę rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia PPI u chorych leczonych klopidogrelem (komentarz poniżej).
* Pacjenci przyjmujący klopidogrel powinni skonsultować się z lekarzem, gdy aktualnie przyjmują lub zamierzają przyjmować PPI.
Należy podkreślić, że nie wszyscy chorzy leczeni klopidogrelem muszą jednocześnie otrzymać PPI. Istnieje natomiast określona grupa chorych, u których włączenie PPI zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego [10]. Ewidentne wskazania do zastosowania PPI u chorych przyjmujących leki przeciwpłytkowe, to:
- stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy),
- wywiad choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego,
- jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych (acenokumarol, warfaryna, heparyna i jej pochodne)
oraz
- współistnienie przynajmniej dwóch spośród wymienionych w nawiasie czynników ryzyka (wiek >60 lat; stosowanie glukokortykosteroidów; dyspepsja lub objawy GERD).

Piśmiennictwo:
1. Ntaios G i wsp. Eur J Internal Med. 2009; 20: 171-173.
2. Shi S i Klotz U. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 935-951.
3. Reimer C i wsp. Gastroenterology 2009; 137: 80-87.
4. Niklasson A I wsp. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1531-1537.
5. Thomson ABR I wsp. World J Gastroenterol 2010; 16: 2323-2330.
6. O’Donoghue ML i wsp. Lancet 2009; 374: 989-997.
7. Kwok CS i Loke YK. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 810-823.
8. Juurlink DN i wsp. CMAJ 2009; 180: 713-718.
9. Stockl KM i wsp. Arch Intern Med 2010; 170: 704-710.
10. Bhatt DL i wsp. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1502-1517.