Miejsce molekuły metronidazolu w eradykacji Helicobacter pylori

autorka: dr n. farm. Paulina Mączka
farmakolog

Helicobacter pylori, jako pojedynczy czynnik etiologiczny, odpowiada za 80% przypadków choroby wrzodowej żołądka i 90% przypadków choroby wrzodowej dwunastnicy. Jest również czynnikiem ryzyka rozwoju raka żołądka i chłoniaka żołądka (ang. MALT – mucosa associated lymphoid tissue). Bakteria kolonizuje i uszkadza błonę śluzową żołądka: upłynnia śluz i pozbawia go w znacznym stopniu właściwości barierowych, a pozbawiony ochrony nabłonek ulega uszkodzeniu z wytworzeniem wrzodu trawiennego.

W przypadku dużej kolonizacji dochodzi do powstawania miejscowych ognisk zapalnych. Wydzielane wówczas czynniki prozapalne (interferon-alfa, prostaglandyny oraz IL-1 beta) powodują hamowanie wydzielania kwasu solnego. W zmienionej zapalnie błonie śluzowej żołądka dochodzi do zaburzeń mikrokrążenia, co bezpośrednio prowadzi do powstawania owrzodzeń i nadżerek.

Większość przypadków zapalenia błony śluzowej żołądka przebiega bezobjawowo, u ok. 15% zakażonych dochodzi do powstania zmian zapalnych w części przedodźwiernikowej żołądka oraz do zwiększonego wydzielania gastryny oraz kwasu solnego. Osoby te mają wrzody dwunastnicy i (lub) żołądka. Znacznie rzadziej dochodzi do zapalenia trzonu żołądka, zaniku błony śluzowej i zmniejszonego wydzielania kwasu solnego. Takie zmiany czynnościowe zwiększają ryzyko raka żołądka.

Eradykacja Helicobacter pylori jest wskazana u osób z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, objawami dyspepsji, zanikowym zapaleniem żołądka, resekcją żołądka z powodu raka. Do dodatkowych wskazań zalicza się: przewlekłe leczenie NLPZ, samoistna plamica małopłytkowa i niedobór witaminy B12.

Terapia skojarzona oparta jest na zastosowaniu leków z czterech grup farmakologicznych:

• inhibitorów pompy protonowej (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol),


• antybiotyków (amoksycylina, tetracyklina, klarytromycyna, lewofloksacyna),


• chemioterapeutyków (metronidazol, tynidazol),


• soli bizmutu (cytrynian bizmutu).

Znaczący wzrost oporności Helicobacter pylori na klarytromycynę – szacowany w Polsce na 15-20% – ograniczył stosowanie tego antybiotyku jako składnika terapii pierwszej linii.

Według najnowszych zaleceń piątego konsensusu z Maastricht^[2] jako najlepsza metoda eradykacji wskazywana jest 14-dniowa terapia czterolekowa tetracykliną, metronidazolem, bizmutem i IPP.

Schemat metody pierwszego rzutu:

• tetracyklina w dawce 500 mg cztery razy na dobę,


• metronidazol w dawce 500 mg trzy razy na dobę,


• cytrynian bizmutu w dawce 120 (240) mg cztery (dwa) razy na dobę,


• IPP w dawce standardowej dwa razy na dobę.

Należy ją traktować jako najważniejszą, podstawową, pierwszą linię leczenia. Na szczególną uwagę zasługuje wprowadzenie do terapii pierwszego rzutu metronidazolu, substancji stosowanej do tej pory wspomagająco w terapii skojarzonej jako lek z grupy chemioterapeutyków. Co więcej, wykazano, że oporność na metronidazol narasta znacznie wolniej niż na klarytromycynę, a koszty terapii z zastosowaniem tego leku są znacznie mniejsze.^[2]

Metronidazol jest chemioterapeutykiem z grupy pochodnych nitroimidazolu. Wykazuje szerokie spektrum działania pierwotniakobójczego oraz bakteriobójczego wobec drobnoustrojów beztlenowych. Związek ten przenika do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie jest redukowany przez układy redox do wysoce reaktywnych, cytotoksycznych związków: acetamidu i kwasu N-(2 hydroksyetylo)-szczawiowego, które uszkadzają bakteryjne DNA.

Spektrum przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe obejmuje pałeczki beztlenowe z grupy Bacteroides fragilis i inne (w tym często oporne na klindamycynę), beztlenowe laseczki Gram-dodatnie (Clostridium difficile, Clostridium perfringens), beztlenowe ziarniaki Gram-dodatnie (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.) i Gram-ujemne (Veillonella spp.). Działanie przeciw pierwotniakowe dotyczy: Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia.

Oprócz zastosowania leku w eradykacji Helicobacter pylori metronidazol wykorzystywany jest w  rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego, a także chorobach z udziałem beztlenowców: posocznica (w tym posocznica połogowa), zakażeniu dróg oddechowych (np. zachłystowe zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, ropień płuc), zakażeniu układu pokarmowego i w obrębie jamy brzusznej (ropień wątroby, zapalenie otrzewnej). Dodatkowo przy owrzodzeniach kończyn dolnych i odleżynach, zapaleniu wsierdzia, zapaleniach kości i stawów, zakażeniach ran po zabiegu chirurgicznym.

Metronidazol po podaniu doustnym wchłania się szybko i w prawie 80%. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 1-3 h po podaniu doustnym, t1/2 wynosi 6-10 h. Wiąże się z białkami surowicy w ok. 20%. Metronidazol jest wydalany przez nerki (60-80%) w postaci niezmienionej i nieczynnych metabolitów. Lek ulega przemianom w wątrobie na drodze utleniania i sprzęgania z kwasem glukuronowym. Główny metabolit, 2-hydroksymetronidazol, ma również silne działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe.

Skutecznie przeprowadzone leczenie zakażenia Helicobacter pylori w praktyce prowadzi do eradykacji bakterii aż w 90% przypadków. Po okresie co najmniej czterech tygodni od zakończenia leczenia przeprowadza się test na antygeny bakterii w kale. Stwierdzenie zakażenia upoważnia do ponownej diagnostyki z wykonaniem gastroskopii oraz rozpoczęcia leczenia drugiego rzutu.

Schemat leczenia drugiego rzutu polega na zastosowaniu inhibitora pompy protonowej,amoksycyliny, metronidazolu i klarytromycyny według poniższego schematu:

• klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę,


• metronidazol w dawce 500 mg dwa razy na dobę,


• amoksycylina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę,


• IPP w dawce standardowej dwa razy na dobę.

Eradykacja Helicobacter pylori jest obecnie najskuteczniejszym sposobem leczenia i zapobiegania nawrotom choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy. Jako jedyna terapia prowadzi do trwałego wyleczenia chorego. Skuteczność różnych schematów leczenia zależy od wrażliwości szczepów Helicobacter pylori na zastosowane antybiotyki i chemioterapeutyki, doboru leków oraz przestrzegania przez pacjentów zaleceń lekarskich i zaordynowanych schematów dawkowania leków.

Piśmiennictwo:
1. Łaszewicz W.: Wyniki badań nad zakażeniem Helicobacter pylori. Trans Humana, Białystok 2004.
2. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A, Atherton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T, Rugge M, Selgrad M, Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM; European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel: „Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V/Florence Consensus Report.” Gut. 2017 Jan; 66(1): 6-30.