Miejsce amlodypiny we współczesnym leczeniu nadciśnienia

 8 minut

Amlodypina posiada wiele unikalnych, korzystnych cech, które wyróżniają ją wśród innych leków z grupy blokerów kanału wapniowego. Zostały one potwierdzone w dużych badaniach klinicznych i uzasadniają jej szerokie zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Blokery kanału wapniowego (CCB, calcium channel blockers) pierwotnie wprowadzono do praktyki klinicznej jak leki przeciwdławicowe, a w latach 80. XX w. zastosowano w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Leki te hamują napływ zewnątrzkomórkowego wapnia przez specyficzne kanały jonowe typu L. Prowadzi to do relaksacji komórek mięśni gładkich naczyń (głównie tętnic) i zmniejsza kurczliwość mięśnia serca (daje ujemny efekt inotropowy). Leki z tej grupy mogą również zwalniać przewodzenie w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym. Poszczególne blokery kanału wapniowego różnią się istotnie budową chemiczną i właściwościami farmakologicznymi co determinuje ich działanie i różnicuje wskazania. Amlodypina jest dihydropirydynowym blokerem kanału wapniowego i ze względu na długi czas działania oraz małe zmiany stężeń w stanie równowagi należy do trzeciej generacji CCB. Dihydropirydynowe CCB charakteryzują się wybiórczo silnym działaniem na mięśniówkę naczyń krwionośnych przy małym wpływie na komórki mięśnia serca. Ponadto w klinicznie tolerowanych dawkach dihydropirydynowe CCB nie wydłużają czasu przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, nie zmieniają refrakcji węzła ani nie powodują depresji węzła zatokowego.

Amlodypina wykazuje wiele unikalnych cech. W odróżnieniu od innych pochodnych dihydropirydyny – jak np. nitrendypiny – występuje głównie w postaci zjonizowanej, co ogranicza jej przechodzenie przez warstwę lipidów błony komórkowej i powoduje opóźnienie aktywności biologicznej. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, ale maksymalne stężenie w osoczu osiąga po co najmniej 6 godzinach, a stan stacjonarny dla stężenia leku następuje po ok. 7-10 dniach.

Wykazano też stałą, 24-godzinną blokadę kanałów wapniowych oraz utrzymywanie się efektu hipotensyjnego po 48 godzinach od przyjęcia leku. Dzięki takim właściwościom amlodypina posiada cechy optymalnego leku planowanego do przewlekłego stosowania: łagodny początek działania, stabilny efekt kliniczny przy podawaniu raz na dobę oraz utrzymywanie się działania leku nawet przy pominięciu jednej dawki.

Zarejestrowane wskazania do stosowania amlodypiny obejmują nadciśnienie tętnicze, przewlekłą stabilną dławicę piersiową oraz naczynioskurczową dławicę piersiową (tzw. dławicę Prinzmetala).

Amlodypina jako lek hipotensyjny i poprawiający rokowanie pacjentów
Przewlekłe stosowanie amlodypiny daje efekt wazodylatacyjny, co prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego. Należy podkreślić, że w odróżnieniu od krótkodziałających CCB amlodypina nie powoduje odruchowego wzrostu aktywności współczulnej i związanej z tym odruchowej tachykardii. Lek ten wykazuje również łagodny efekt natriuretyczny. W ostatnim czasie wskazuje się też, że CCB, a szczególnie amlodypina, mogą zmniejszać zmienność ciśnienia tętniczego, co może być dodatkowym czynnikiem poprawiającym rokowanie.

Podobna skuteczność amlodypiny stosowanej w monoterapii w porównaniu z leczeniem innymi lekami z podstawowych grup leków hipotensyjnych (w tym diuretyków, blokerów konwertazy angiotensyny czy sartanów) została wykazana w dużych, przełomowych próbach klinicznych. Przykładem jest badanie ALLHAT (Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), które objęło 33 357 pacjentów w wieku >55. r.ż. z nadciśnieniem tętniczym oraz co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo naczyniowego. Po prawie 5 latach obserwacji nie stwierdzono różnic w występowaniu punktu końcowego (zgonu z powodu zawału serca lub zawału niezakończonego zgonem) między grupami chorych leczonymi inhibitorem konwertazy angiotensyny (lisinoprilem), diuretykiem (chlortalidonem) i blokerem kanału wapniowego (amlodypiną). Co istotne, w grupach leczonych amlodypiną i chlortalidonem odnotowano mniejszą ilość udarów.

W innej dużej próbie VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), do której włączono ponad 15 tys. chorych z nadciśnieniem w wieku co najmniej 50 lat, z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i oceniano efektywność walsartanu i amlodypiny w osiągnięciu ciśnienia <140/90 mmHg. Oba leki były skuteczne, chociaż w grupie leczonej amlodypiną osiągnięto istotnie niższe ciśnienie tętnicze, statystycznie mniej było też zawałów niezakończonych zgonem, obserwowano również tendencję do mniejszej ilości udarów. Natomiast w grupie leczonej walsartanem niższa była ilość nowych przypadków cukrzycy oraz widoczny był nieistotny statystycznie trend w kierunku mniejszej ilości hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Opublikowane w ostatnich latach metaanalizy potwierdzają podobną efektywność blokerów kanału wapniowego (w większości badań stosowano amlodypinę) i innych podstawowych grup leków hipotensyjnych w obniżaniu ciśnienia tętniczego, prewencji powikłań sercowo-naczyniowych i zmniejszaniu śmiertelności. Blokery kanału wapniowego wyróżniają się wyższą skutecznością w zapobieganiu udarom, większą niż wynikałoby to z faktu obniżenia ciśnienia tętniczego. Metaanalizy wskazują natomiast na mniejszą skuteczność CCB w zapobieganiu skurczowej niewydolności serca. Badania amlodypiny w aspekcie wpływu na związane z nadciśnieniem powikłania narządowe wskazują ponadto na jej korzystny wpływ w zakresie regresji przerostu lewej komory, w redukcji progresji miażdżycy tętnic szyjnych oraz na działanie nefroprotekcyjne leku.

Amlodypina w nowoczesnym leczeniu nadciśnienia
Zgodnie z najnowszymi (2018) europejskimi wytycznymi postępowania w nadciśnieniu tętniczym tylko niewielka grupa chorych ma wskazania do monoterapii (pacjenci z nadciśnieniem 1 stopnia i małym ryzykiem, chorzy bardzo wysokiego ryzyka z ciśnieniem wysokim prawidłowym oraz wymagający leczenia hipotensyjnego pacjenci w podeszłym wieku szczególnie z zespołem kruchości). U wszystkich innych chorych leczenie nadciśnienia od początku powinno obejmować dwa leki hipotensyjne, co przyspiesza uzyskanie kontroli ciśnienia i zwiększa efektywność leczenia. Rekomendowane połączenia leków podczas rozpoczynania terapii hipotensyjnej u pacjenta z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym przedstawiono w tabeli. Zastosowanie terapii skojarzonej często prowadzi do zminimalizowania niekorzystnych mechanizmów kompensacyjnych (na przykład aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron w odpowiedzi na wazodylatację). Leczenie takie pozwala również na unikanie maksymalnych dawek leków co redukuje znacząco objawy niepożądane i prowadzi do lepszego przestrzegania zaleceń przez pacjenta.

Jednym z badań uwidaczniających korzyści wynikające z zastosowania połączenia leków w terapii nadciśnienia tętniczego jest ATAR (The Assessment of Combination Therapy of Amlodipine/Ramipril Study). Badanie to oceniające skuteczność hipotensyjną leczenia amlodypiną i preparatem złożonym opartym na ramiprylu i amlodypinie u 222 chorych na łagodne i umiarkowane nadciśnienie tętnicze wykazało istotnie bardziej wyrażone obniżenie skurczowego i rozkurczowego cienienia tętniczego w toku leczenia skojarzonego niż w monoterapii. Obserwowano również istotnie niższą częstość występowania obrzęków obwodowych w grupie otrzymującej preparat złożony ramipryl + amlodypina vs grupa stosująca amlodypinę w monoterapii (7,6% vs 18,7%; p = 0,01), jak i brak wpływu preparatu ramipryl + amlodypina na obwód kostki, w przeciwieństwie do grupy otrzymującej amlodypinę.

Istnieje coraz więcej danych na to, że u chorych z nadciśnieniem tętniczym połączenie blokera kanału wapniowego z blokerem układu renina-angiotensyna-aldosteronu daje bardzo dobre wyniki, jeżeli chodzi o rokowanie pacjenta. Skojarzenie amlodypiny z benazeprilem wiązało się z większą redukcją zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych i incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów wysokiego ryzyka w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem i benazeprilem (badanie ACCOMPLISH, The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension; 11 506 badanych). Z kolei u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej 3 innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego połączenie amlodypiny i blokera konwertazy angiotensyny istotnie zmniejszało śmiertelność całkowitą, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, liczbę incydentów wieńcowych oraz udarów w porównaniu z leczeniem skojarzonym atenololem i diuretykiem tiazydowym (badanie ASCOT, The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, 19 257 pacjentów).

Podsumowanie
Amlodypina posiada wiele unikalnych, korzystnych cech, które wyróżniają ją wśród innych leków z grupy blokerów kanału wapniowego. Zostały one potwierdzone w dużych badaniach klinicznych i uzasadniają jej szerokie zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

autorzy:

dr n. med. Beata Graff
dr n. med. Anna Shalimova
prof. dr hab. med. Krzysztof Narkiewicz
Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii,
Gdański Uniwersytet Medyczny

Piśmiennictwo:
1. B. Williams et al., 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens 36, 1953-2041 (2018).
2. Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med. 1999;341(19):1447-57.
3. Tykarski A. (red.). Biblioteka czasopisma Nadciśnienie Tętnicze, 2009, tom 5; Amlodypina.
4. Godfraind T. Discovery and Development of Calcium Channel Blockers. Front Pharmacol. 2017;8:286.
5. Miranda R.D., Mion D. Jr., Rocha J.C. i wsp.: An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin Ther 2008, 30: 1618–1628.