Karwedilol – beta-bloker o wyjątkowych właściwościach

W 1964 r. opublikowano pierwszy opis skutecznego zastosowania propranololu jako beta-blokera o działaniu hipotensyjnym. Sir James Black, szkocki lekarz i farmaceuta, otrzymał w 1988 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny właśnie za odkrycie propranololu i prace nad wpływem beta-blokady na układ sercowo-naczyniowy.

Beta-blokery obniżają aktywność układu współczulnego poprzez blokowanie receptorów adrenergicznych ß, co prowadzi do obniżenia pojemności minutowej poprzez zmniejszenie częstości rytmu i kurczliwości mięśnia serca. Efektem ich działania jest również zmniejszenie produkcji reniny (i – co za tym idzie – angiotensyny II) poprzez blokowanie receptorów ß w aparacie przykłębuszkowym nerek.

Beta-blokery stanowią niejednorodną grupę leków ze względu na odmienne właściwości farmakologiczne; różnią się selektywnością wobec receptorów ß i powinowactwem do receptorów ß1, wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną, lipofilnością, właściwościami antyarytmicznymi, zdolnością do wazodylatacji oraz farmakokinetyką, w tym czasem półtrwania.

Klasyczny podział wyodrębnia trzy grupy: starsze nieselektywne beta-blokery (przykładem jest tu propranolol) należą do I generacji, leki selektywne w stosunku do receptora ß1 (atenolol, bisoprolol, metoprolol) tworzą II generację, a najnowszą, III generację beta-blokerów stanowią leki o różnej selektywności w stosunku do receptorów ß, ale posiadające szczególne dodatkowe właściwości związane z działaniem na układ sercowo-naczyniowy (karwedilol, labetalol, nebiwolol).

Karwedilol – cechy i właściwości

Karwedilol jest nieselektywnym beta-blokerem III generacji ze zdolnością do blokowania receptorów α1. Najważniejsze właściwości farmakologiczne leku przedstawiono w tabeli. Podstawowe wskazania do stosowania karwedilolu to niewydolność serca, choroba wieńcowa i nadciśnienie tętnicze.
Karwedilol posiada dobrze udokumentowane złożone działanie na układ sercowo-naczyniowy. Obniżenie ciśnienia oraz częstości rytmu  serca w spoczynku i podczas wysiłku wynikające z blokowania receptorów ß jest podobne jak w przypadku innych beta-blokerów. Jednocześnie lek ten nie wpływa negatywnie na profil lipidowy i zmniejsza insulinooporność tkanek.

Karwedilol ma zdolność hamowania remodelingu lewej komory i poprawia funkcję lewej komory u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową. Efekt wazodylatacyjny związany jest ze zdolnością do blokowania receptorów α1, ale wykazano też wpływ karwedilolu na poprawę funkcji śródbłonka i syntezę tlenku azotu (NO) oraz blokowanie kanałów wapniowych. Wazodylatacja na poziomie tętnic i żył prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a w efekcie do obniżenia zapotrzebowania serca na tlen.

Karwedilol oraz jego metabolity mają także silne właściwości antyoksydacyjne, co wykazano w badaniach laboratoryjnych i potwierdzono w szeregu obserwacji klinicznych, na przykład u chorych po zawale mięśnia serca i pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Korzystny wpływ na śródbłonek naczyniowy, aktywność przeciwzapalna i przeciwzakrzepowa oraz stabilizująca na blaszkę miażdżycową, a także zdolność do kardioprotekcji – wyjątkowe właściwości karwedilolu w porównaniu z innymi beta-blokerami – są prawdopodobnie w dużej mierze związane z antyoksydacyjnym działaniem leku. Co ważne, działanie przeciwzapalne udowodniono u chorych z niewydolnością serca stwierdzając po leczeniu karwedilolem obniżenie wyjściowo podwyższonego poziomu białka C-reaktywnego (CRP), interleukiny 6 (Il-6) i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α). W badaniach laboratoryjnych wykazano zależny od karwedilolu wzrost ekspresji trombomoduliny oraz hamowanie agregacji płytek i syntezy tromboksanu B2, potwierdzając przeciwzakrzepowe działanie leku. Wysoka skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca może być również efektem hamowania apoptozy kardiomiocytów (m.in. poprzez wpływ na ß-arestynę) oraz blokowania receptorów ß3 prowadzącego do poprawy funkcji lewej komory. W badaniach na zwierzętach potwierdzono efekt kardioprotekcyjny karwedilolu wykazując zmniejszenie obszaru zawału mięśnia serca poddanego niedokrwieniu, jak również hamowanie reakcji zapalnej w niedokrwionym sercu; istnieją też badania wykazujące neuroprotekcyjne działanie leku.

Należy również wspomnieć o antyarytmicznym działaniu karwedilolu, które zależy nie tylko od efektu adrenolitycznego, ale też od działania stabilizującego błonę komórkową (podobnie jak w przypadku leków antyarytmicznych klasy IA), wydłużenia okresu repolaryzacji poprzez hamowanie kanałów potasowych (jak klasa III) oraz blokowania kanałów wapniowych (jak klasa IV).

Karwedilol u pacjentów z niewydolnością serca

Według aktualnych zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (2016) należy zastosować beta-bloker u wszystkich stabilnych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (klasa NYHA II i III) w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca i ryzyka zgonu, a także u pacjentów z bezobjawową dysfunkcją skurczową LV oraz wywiadem przebytego zawału mięśnia serca w celu zapobiegania lub opóźniania wystąpienia niewydolności serca i przedłużania życia. Beta-blokery zaleca się również u chorych w IV klasie NYHA, jednak włączenie takiego leczenia wymaga szczególnej ostrożności.

Karwedilol był pierwszym lekiem, dla którego wykazano korzystny efekt u pacjentów w IV klasie NYHA w badaniu wieloośrodkowym (badanie COPERNICUS, wyniki opublikowane w 2002 r.; kryteria włączenia: IV klasa NYHA, frakcja wyrzutowa <25%; śmiertelność z wszystkich przyczyn w grupie 1156 osób leczonych karwedilolem była o 35% niższa niż w grupie 1133 pacjentów, którzy otrzymywali placebo). Karwedilol ma również dobrze udokumentowane korzystne działanie u pacjentów z pozawałową dysfunkcją lewej komory (badanie CAPRICORN). Co więcej, wykazano, że u chorych po zawale z LVEF ≤ 39% wcześnie wdrożone skojarzone leczenie karwedilolem i enarenalem powoduje większą korzyść w zakresie hamowania remodelingu lewej komory niż w przypadku zastosowania monoterapii ACE-inhibitorem (badanie CARMEN). Przeprowadzono również próbę porównania efektywności leczenia karwedilolem (dawka docelowa 2 x 25 mg) i metoprololem (winian, dawka docelowa 2 x 50 mg) u pacjentów w klasie NYHA II-IV, wykazując większą redukcję ryzyka zgonu u chorych leczonych karwedilolem (badanie COMET).

Podsumowanie

Karwedilol, beta-bloker III generacji o wielokierunkowym, w tym wazodylatacyjnym działaniu, stanowi cenną opcje w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, a zwłaszcza niewydolności serca.

autorzy:
dr n. med. Beata Graff
dr n. med. Anna Shalimova
prof. dr hab. med. Krzysztof Narkiewicz
Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii, Gdański Uniwersytet Medyczny

Piśmiennictwo:
1. Górska D. Karwedilol – więcej niż ß-bloker. Farm Pol, 2009, 65: 780-787.
2. Fisker FY, Grimm D, Wehland M. Third-generation beta-adrenoceptor antagonists in the treatment of hypertension and heart failure. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117:5-14.
3. Gaciong Z. Narkiewicz K. Leki ß-adrenolityczne w terapii nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze, rok 2008, Suplement E.
4. Tykarski A. (red.). Biblioteka czasopisma Nadciśnienie Tętnicze, 2009, tom 1; Karwedilol.