Metformina w leczeniu stanów przedcukrzycowych

autorzy:
lek. Anna Poradzka
dr n. med. Beata Mrozikiewicz-Rakowska
dr hab. n. med. Leszek Czupryniak
Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: dr hab. n med. Leszek Czupryniak

Insulinooporność
Nadwaga, brak aktywności ruchowej i wysokokaloryczne posiłki stanowią przyczyny przetrwałej hiperglikemii. W celu utrzymania normoglikemii trzustka wydziela coraz większą ilość insuliny, co powoduje długotrwałą hiperinsulinemię, a w dłuższej perspektywie zmniejszoną wrażliwość tkanek obwodowych na ten hormon i zmiany w jego sekrecji, przyczyniając się do rozwoju cukrzycy typu 2. Ważną rolę w tym procesie odgrywają również czynniki predysponujące do powstania insulinooporności: genetyczne i środowiskowe (wiek, otyłość, brak aktywności fizycznej, stres). Powodują one, że komórki trzustki nie reagują na obecność glukozy, co prowadzi do upośledzenia sekrecji insuliny.
Stanów przedcukrzycowych nie można lekceważyć, ponieważ prowadzą do rozwoju cukrzycy oraz jej powikłań (często stwierdzanych już w momencie postawienia diagnozy). Aby tego uniknąć kluczowa jest zmiana stylu życia pacjenta. Najczęściej konieczna okazuje się również interwencja w postaci leczenia farmakologicznego.

Opowieść o zachłannym prezesie (czyli o cukrzycy współczesnym językiem biznesu)
Każdy z nas doświadczył lub chociaż słyszał o warunkach pracy w korporacjach. Dlatego spójrzmy na problem insulinooporności w kontekście korporacyjnym: bo czy każdy z nas nie jest prezesem swojego organizmu?
Trzustka każdego z nas jest jak wielka, międzynarodowa korporacja. W różnych działach zatrudnia specjalistów od różnorakiej produkcji i sekrecji. W obecnych czasach za najprężniej działający ze względu na stale rosnący popyt (coraz więcej spożywanej glukozy) dział można śmiało uznać jednostkę produkującą insulinę. Zatrudnieni są w nim wyspecjalizowani pracownicy na stanowisku nazywanym: komórki beta/wyspy Langerhansa.
Pracownicy ci rekrutowani są od razu w znaczącej liczbie, kuszeni przez pracodawcę (w tej niechlubnej roli organizm człowieka) spokojną, dobrze płatną pracą. Jednak, jak to z prezesami korporacji bywa, po pierwszym, coraz krótszym okresie zaczynają przyjmować coraz więcej i więcej zamówień z całego świata (glukoza w coraz bardziej kalorycznych posiłkach), zmuszając swoich wycieńczonych pracowników – komórki beta – do pracy ponad miarę; do nadmiernej produkcji insuliny, aby nadążyć za wzrastającą podażą glukozy. Krwiopijczy prezes nie cofnie się również przed zmuszaniem do bezpłatnych nadgodzin rzucając na biurko zestresowanych komórek stosik papierzysk chwilę przed końcem pracy (wieczorne/nocne podjadanie), nie pozwalając na adekwatną przerwę w pracy, a co za tym idzie – regenerację pracowników. Im większa liczba zamówień, tym, jak powszechnie wiadomo, prezesi są szczęśliwsi.
A co z ich pracownikami? Otóż młode komórki beta są entuzjastycznie nastawione do nowego stanowiska o tak imponującej nazwie, jak np. starszy specjalista do redukcji poziomu glukozy. W pewnym nieuchwytnym momencie nieświadomie stają się niewolnikami pracującymi na okrągło i niezaznającymi spoczynku. Nadmiernie zestresowane starzeją się przedwcześnie, część z nich jak na starożytnej budowie lub w nowoczesnej spółce pada z przemęczenia, umiera. Bo ile to insuliny mogą wyprodukować? Każda linia produkcyjna kiedyś się w końcu załamie, jeśli jej obsada nie dostaje nawet krótkiego urlopu.
W tym momencie sytuacja się zagęszcza: na rynku (w tkankach) krąży coraz więcej towaru – insuliny. Powoduje to, że zaprzyjaźnieni pozornie odbiorcy towaru (różne tkanki organizmu) za tę samą zapłatę (tę samą ilość glukozy) żądają dostawy coraz większej ilości towaru (insuliny). Czy odbija się to na prezesie? Na pierwszy rzut oka – nie. Prezes przyjmuje zamówienia i przekazuje swoim starszym specjalistom komórkom beta. I tu nasi dzielni specjaliści zdają sobie sprawę że nie podołają zadaniu i ulegają wypaleniu zawodowemu..., a wszystko przez to, że nasze tkanki stały się odporne na działanie insuliny.
Kryzys w firmie może objawiać się m.in. wezwaniami do spłaty zaległych kredytów zaciągniętych w parabankach (wzrost stężenia glukozy na czczo lub po dwóch godzinach w teście obciążenia glukozą, tzw. stany przedcukrzycowe). Doradcy naszego prezesa (najczęściej lekarz rodzinny lub lekarz medycyny pracy) doradzają powołanie organu nadzorczego ds. kryzysu (kierują do diabetologa). Organ nadzorczy natomiast proponuje zmiany w polityce pracodawcy w stosunku do pracowników i nieistniejących związków zawodowych (zmiana stylu życia, mniejsza kaloryczność posiłków, więcej aktywności ruchowej). Prezes oburza się, nie zgadza, po trzech miesiącach (tyle czasu może trwać najczęściej próba zmiany stylu życia) rada nadzorcza proponuje zatrudnienie nowych pracowników – freelancerów – przedstawicieli handlowych, którzy wynegocjują korzystniejszą cenę towaru u odbiorców (zmniejszą oporność tkanek na insulinę). Ich zadaniem są częste wizyty u klientów (tkanek) i reklamowanie produktu tak, aby udało się powrócić do starej ceny insuliny. W roli nowych, obrotnych i niezwykle efektywnych pracowników – preparaty metforminy.

Metformina
Metformina działa dwukierunkowo: zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie, ale też zmniejsza insulinooporność tkanek. Od lat, mimo ciągłego rozwoju wiedzy o cukrzycy i produkcji nowych, efektywnych leków przeciwcukrzycowych, pozostaje lekiem pierwszego rzutu w cukrzycy typu 2, ale też w stanach przedcukrzycowych.
W rekomendacji Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego PTD z 2018 r. pacjenci, u których rozpoznaje się stan przedcukrzycowy, powinni zostać poinformowani w pierwszej kolejności o konieczności zmiany stylu życia. Jednak szczególnie u osób z BMI (body mass index) ≥35 kg/m2 i poniżej 60 r.ż. oraz u kobiet po przebytej cukrzycy ciążowej już równolegle powinno rozważyć się farmakoterapię pod postacią metforminy, rozpoczynając od mniejszych dawek.
Według zaleceń metformina jest lekiem pierwszego wyboru u każdego chorego z cukrzycą typu 2, o ile nie ma przeciwwskazań do jej stosowania (np. niewydolność nerek, wątroby). Preparaty metfominy wpływają jednocześnie korzystnie na gospodarkę lipidową i pomagają w walce z otyłością; działają ochronnie na małe i duże naczynia krwionośne, wpływają korzystnie na gospodarkę lipidową (zwiększając stężenie HDL i trochę zmniejszając stężenie LDL). Metformina jest od kilku lat lekiem refundowanym u osób ze stwierdzonym stanem przedcukrzycowym.
Pisząc o insulinooporności i stanach przedcukrzycowych nie można zapomnieć o Zespole Policystycznych Jajników, w których część preparatów metforminy jest również refundowana oraz o tym, że insulinooporność i najczęściej z nią występująca otyłość brzuszna wpływają na powstawanie PCOS.
W badaniach wykazano pozytywny wpływ metforminy w dawce 2 x 850 mg na obniżenie stężenia insuliny, redukcję ciśnienia tętniczego i tętna u pacjentek z PCOS. Wykazano poprawę wskaźnika insulinooporności HOMA-IR u pacjentek przyjmujących metforminę w tej dawce w PCOS.
W badaniu porównującym skuteczność metforminy w PCOS do placebo (badano dawkę 2 x 850 mg) stwierdzono korzystny wpływ dawki 2 x 850 mg na nadmierne owłosienie, regularność cykli i masę ciała pacjentek.

Stan przedcukrzycowy – o krok od cukrzycy?
W dużym badaniu (Diabetes Prevention Program) dotyczącym prewencji cukrzycy u pacjentów o dużym ryzyku zachorowania na cukrzycę, u których zastosowano metforminę w dawce 850 mg, a następnie w dawce 2 x 850 mg, zmniejszyło się ryzyko wystąpienia cukrzycy o 31% w porównaniu do placebo w obserwacji 2,6-letniej i o 18% w 10-letniej.

Podsumowanie
W leczeniu insulinooporności nieprzecenioną rolę odgrywają preparaty metforminy. W ostatnich latach powstały nowe leki przeciwcukrzycowe, a jednak to metformina w ogromnej ilości badań naukowych i klinicznych uznana jest za efektywny i stosunkowo bezpieczny środek, który stoi na czele algorytmu wdrażania leczenia w cukrzycy typu 2. Co więcej, jest zalecana również już na etapie stwierdzenia dużego ryzyka rozwoju cukrzycy.

Piśmiennictwo:
1. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia Kliniczne Dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018. Diabetologia Praktyczna 2018, 4, 1, 24-25.
2. Fruzzetti F, Ghiadoni L, Virdis A, et al. Adolescents with Classical Polycystic Ovary Syndrome Have Alterations in the Surrogate Markers of Cardiovascular Disease but Not in the Endothelial Function. The Possible Benefits of Metformin. J Pediatr Adolesc Gynecol 2016, 29: 489e495.
3. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, et al. Effect of Long-Term Treatment with Metformin Added to Hypocaloric Diet on Body Composition, Fat Distribution, and Androgen and Insulin Levels in Abdominally Obese Women with and without the Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2767-2774.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403.
5. Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Outcomes Study. Lancet. 2009: 374: 1677-1686.
6. Clifford J. Bailey. Metformin: Effects on Micro and Macrovascular Complications in Type 2 Diabetes. Cardiovasc Drugs Ther 2008: 22: 215-224.
7. Goldberg R, Temprosa M, Otvos J, et al. Lifestyle and Metformin Treatment Favorably Influence Lipoprotein Subfraction Distribution in the Diabetes Prevention Program. J Clin Endocrinol Metab 2013: 98: 3989-3998.
8. Gagan Priya. Management of prediabetes. J Pak Med Assoc. 2018: 68(4): 669-671.