Laureat Nagrody Nobla o tym, jak mikroRNA zmieniło rozumienie chorób

Prof. Victor Ambros, uhonorowany Nagrodą Nobla za odkrycie mikroRNA, opowiada, jak odkrycie to zmieniło rozumienie chorób. Naukowiec stara się o polskie obywatelstwo i – jak zapowiedział premier RP – niedługo będzie już formalnie Polakiem.

Rewolucja w biologii molekularnej

Prof. Ambros przez kilka dni przebywał w Polsce. W trakcie wizyty noblista opowiadał m.in. o swoich badaniach na spotkaniu w Polskiej Akademii Nauk, gdzie pełni funkcję przewodniczącego Rady Naukowej Instytutu Mechanizmów i Maszyn Molekularnych (IMol). Jak mówił wówczas, droga do odkrycia mikroRNA zaczęła się nie od medycyny, lecz od ciekawości poznawczej.

„Podstawową motywacją naukowca jest ciekawość” – tłumaczył noblista. „Pojawia się cząsteczka. To fascynująca cząsteczka. Jest niesamowicie wszechstronna i robi tak wiele rzeczy, że cały czas odkrywamy nowe funkcje.”

Odkrycie mikroRNA przez Victora Ambrosa i Gary'ego Ruvkuna zrewolucjonizowało biologię molekularną. Te krótkie RNA regulują setki genów i otwierają drogę do nowych terapii chorób cywilizacyjnych. Już teraz pomagają nam zrozumieć choroby na głębszym poziomie, a w przyszłości zapewne pomogą je leczyć.

Od biologicznej osobliwości do nowej reguły

Przez większą część XX w. biologia molekularna opierała się na pozornie kompletnym schemacie: DNA ulega transkrypcji do RNA, a RNA służy jako matryca do syntezy białek. Regulacja ekspresji genów – jak sądzono – zachodziła głównie na poziomie DNA i transkrypcji. Ten obraz był spójny, logiczny, ale niepełny. Dopiero odkrycie mikroRNA ujawniło istnienie warstwy regulacji genów, bez której nie sposób zrozumieć ani rozwoju organizmu, ani chorób cywilizacyjnych.

Badania, które doprowadziły do odkrycia mikroRNA, rozpoczęto na przełomie lat 80. i 90. XX wieku na nicieniu Caenorhabditis elegans – organizmie modelowym, którego rozwój jest precyzyjnie zaprogramowany i powtarzalny. Ambros badał gen lin-4, którego mutacje prowadziły do zaburzeń czasowych w rozwoju larwalnym. Szybko okazało się, że lin-4 nie zachowuje się jak klasyczny gen kodujący białko.

„To było zaskakujące” – przyznał profesor. „Ten gen nie kodował białka. Produkował bardzo krótki RNA. Nie mieliśmy wtedy języka, żeby to opisać.”

Odkrycie lin-4 przez długi czas traktowano jako biologiczną osobliwość – wyjątek od reguły, a nie nową regułę. Przełom nastąpił kilka lat później wraz z odkryciem let-7 – kolejnego mikroRNA, tym razem zachowanego ewolucyjnie. „Momentem zwrotnym było odkrycie, że ten mechanizm jest zachowany u wszystkich zwierząt. To właśnie wtedy stało się jasne, że mikroRNA nie są anomalią nicieni, lecz uniwersalnym mechanizmem regulacji genów” – mówił badacz.

Z biologicznego punktu widzenia mikroRNA okazały się regulatorami o wyjątkowych właściwościach. Nie działają jak przełączniki „włącz-wyłącz”, lecz modulują ekspresję genów w sposób subtelny i kontekstowy. „To regulatory” – podkreślił Ambros. „One nie niszczą systemu. One go dostrajają.”

Kluczowe znaczenie dla rozumienia chorób cywilizacyjnych

To rozróżnienie ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia chorób cywilizacyjnych. Nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe, neurodegeneracyjne czy metaboliczne rzadko wynikają z pojedynczej mutacji. Znaczna część jest skutkiem długotrwałego rozregulowania całych sieci molekularnych. MikroRNA – regulujące jednocześnie dziesiątki, a czasem setki genów – idealnie wpisują się w ten model.

„Kiedy ta regulacja się psuje, pojawia się choroba” – opisał profesor. „Nie dlatego, że jeden gen przestaje działać, ale dlatego, że sieć przestaje być stabilna. W tym sensie mikroRNA nie są przyczyną chorób samą w sobie, lecz elementem systemu, którego zaburzenie prowadzi do patologii.”

To nowe spojrzenie ma daleko idące konsekwencje. Choroby takie jak cukrzyca typu 2, miażdżyca czy choroba Alzheimera nie są dziś postrzegane jako efekt pojedynczej mutacji, lecz jako rezultat subtelnych, narastających zaburzeń regulacji.

Szczególne zainteresowanie budzi więc możliwość wykorzystania mikroRNA jako biomarkerów. Ich poziom można mierzyć we krwi, a charakterystyczne profile mikroRNA bywają związane z konkretnymi chorobami lub ich stadium. To daje nadzieję na wcześniejszą diagnostykę – zanim dojdzie do nieodwracalnych zmian w tkankach. Ambros zaznacza jednak, że diagnostyka to jedno, a leczenie – coś znacznie trudniejszego.

„Musimy być bardzo ostrożni, gdy mówimy o terapii” – podkreślił. „Jedna cząsteczka mikroRNA może regulować dziesiątki genów, często w różnych tkankach. Zmiana jej aktywności może przynieść korzyść w jednym miejscu organizmu, a niepożądany efekt w innym. To są sieci, a nie pojedyncze przełączniki.”

Mimo to badania nad terapiami opartymi na mikroRNA intensywnie się rozwijają. Testuje się strategie polegające na blokowaniu nadaktywnych mikroRNA lub uzupełnianiu tych, których brakuje. Najbardziej zaawansowane projekty dotyczą nowotworów i niektórych chorób wątroby, choć – jak zaznaczył prof. Ambros – wciąż jesteśmy na etapie eksperymentów. „Nikt rozsądny nie powie, że mamy już gotowe rozwiązania” – zastrzegł.

Pomoc w zrozumieniu choroby na głębszym poziomie

Historia mikroRNA jest także – według noblisty – opowieścią o roli otwartej nauki. To dzięki publicznie dostępnym sekwencjom genomów możliwe było wykazanie, że mikroRNA są powszechnym mechanizmem regulacyjnym. „To pokazuje, jak ważne są publicznie finansowane, otwarte zasoby” – podkreślił Ambros, wskazując, że bez nich wiele odkryć nigdy by nie nastąpiło.

Jest to również lekcja pokory. Przez dekady uważano, że biologia została w dużej mierze opisana, a największe tajemnice rozwiązane. MikroRNA podważyły to przekonanie.

„Zaskakujące odkrycia zdarzają się cały czas” – przypomniał noblista. „Często nie wiemy, jakie będą ich konsekwencje przez kolejne 10-20 lat.”

MikroRNA nie są „lekiem przyszłości” w sensie jednego przełomowego preparatu. Są raczej elementem nowego paradygmatu – medycyny systemowej, która zamiast zwalczać pojedyncze objawy, próbuje przywrócić równowagę całym sieciom biologicznym.

„Pomagają nam zrozumieć choroby na głębszym poziomie” – podsumował prof. Ambros. A zrozumienie to pierwszy krok do leczenia, które nie tylko łagodzi skutki chorób cywilizacyjnych, lecz sięga ich molekularnych przyczyn. (PAP)